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促红细胞生成素的临床应用ClinicalApplicationofErythropoietin广东省人民医院肾脏内科胡湘明慢性肾功能不全(CRI)的合并症与并发症合并症◼高血压◼糖尿病◼心血管疾病并发症◼营养不良◼钙磷代谢紊乱和肾性骨病◼代谢性酸中毒◼血脂异常◼贫血肾性

贫血的认识◼1836年RichartBright观察到肾病患者可出现面色苍白◼1922年有人提出肾衰贫血与骨髓功能减退有关◼1933年Parson和Ekola-strolberg贫血与Scr与预后有关CRI与肾性贫血◼促红细胞生成素(EPO

)生成减少◼红细胞寿命缩短◼铁剂及叶酸等缺乏◼骨髓造血功能抑制或破坏◼胃肠道及血透时失血肾性贫血的指南◼慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（1997年NKF/DOQI)◼慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临床指南NephrologyDialysisTransp

ortation1999年第14卷第5期增刊◼K/DOQI:CKDguideline8◼国内：肾性贫血治疗的总目标◼尽可能不输血或输注红细胞◼消除贫血引起的症状，改善生活质量◼减少贫血对病人心血管系统、精神状态及内分泌功能的影响◼尽力减少贫血治疗

的副作用EPO的临床应用EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处◼提高生活质量◼提高工作和携氧能力◼提高认知功能◼提供性功能◼提高免疫功能◼改善尿毒症止血功能◼减少心血管并发症◼逆转左室肥厚假定或有希望得到的益处◼预防左室肥厚◼减少短期和长期并发症的发生率◼延缓GRF的下降◼延

迟透析时间◼减少ESRD的住院率和死亡率EPO的其他作用◼EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征–瘙痒、性功能下降及碳水化合物及激素代谢的失衡◼提高生活质量、改善睡眠、降低血胆固醇及甘油三酯◼减轻糖尿病病人的黄斑区水肿，提高脑血流量◼它还可减轻心血管及血流动力学障碍

，降低左室重量指数，改善心肌缺血贫血的检查何时开始贫血检查◼绝经前女性和青春期前患者的Hb<11g/dl或HCT<33%◼成年男性和绝经后女性患者的Hb<12g/dl或HCT<37%贫血的评估◼在使用EPO之前检查–Hb和

HCT–RBC、网织红细胞–铁的参数◼血清铁总铁结合力转铁蛋白饱和度血清铁蛋白–便潜血EPO缺乏◼血清肌酐2mg/dl◼未能发现慢性肾功能衰竭意外其他引起贫血的原因◼考虑EPO缺乏导致贫血Hb/HCT目标EPO治疗Hb/HCT的目标◼治疗的靶目标–红细胞压积HCT33~36%

–血红蛋白Hb11~12g/L◼判断EPO的确切疗效需用药四周左右–EPO促进骨髓内的原始红细胞向成熟红细胞转变的时间EPO治疗Hb/HCT的目标◼达到EPO治疗Hb/HCT的目标–提高生存率–减少左心室

肥大和心绞痛发生的可能–提高生活质量–提高运动能力–降低住院率铁剂供给铁的重要性◼尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备–频繁的抽血化验–从透析管道及透析器中失血，及胃肠道失血–胃肠道不能有效地吸收铁–使用EPO治疗后使铁需求增加◼在EPO使用时应常规使用铁

剂，并保证铁充分状态铁储备的指标◼转铁蛋白饱和度TSAT–反映可用于红细胞生成的铁量◼铁蛋白–反映肝、脾、骨髓及网状内皮细胞储存的铁–敏感性及特异性均不高–受急慢性炎症的影响铁目标值◼慢性肾功能衰竭病人

应有充足的铁以达到并维持Hb在11~12g/dl，和HCT在33%~36%◼为达到并维持此Hb/HCT目标值，应给予足够的铁剂以维持TSAT20%及血清铁蛋白100ng/ml铁缺乏的评估◼正常人体内铁储备大约有800~1200mg◼

EPO治疗前3月需补充铁1000mg–400mg补充血液透析过程中丢失铁–600mg支持造血过程◼达到EPO治疗靶目标后每3月需补充铁400~500mg铁缺乏的评估◼ESRD病人铁缺乏的诊断–TSAT<20%–铁蛋

白<100ng/ml◼小细胞低色素性贫血–低色素性红细胞百分比铁缺乏的治疗◼慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的基础上才能应用EPO◼即使实验室检查无铁缺乏也须补充铁–透析患者在使用EPO后铁的需求会增加–补充铁后可减少EPO的剂量

及节省费用口服铁剂◼成人每日用量为元素铁200mg◼儿童每日用量为元素铁2~3mg/kg◼口服铁剂每日分2~3次使用◼口服铁剂不与食物和其他药物服用–餐前1小时或餐后2小时或睡前口服铁剂元素铁含量◼硫酸亚铁福乃得20.0%◼葡萄糖酸亚铁12.3%◼富马酸亚铁33.0

%◼枸橼酸铁铵20.0%◼琥珀酸亚铁速力菲30.0%◼多糖铁复合物力蜚能150mg口服铁剂◼口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备–生物利用度较低–口服铁剂的吸收量与体内铁贮备呈负相关–EPO治疗中铁的吸收量增加–顺应性差服用不便副作用较大静脉铁剂◼当TSAT<2

0%和/或铁蛋白<100ng/ml时，每次静脉用铁100~125mg，共用8~10次◼一个疗程后疗效欠佳，可再重复治疗一疗程◼当TSAT20%，铁蛋白100ng/ml时，铁剂量25~125mg/w，或12周内给25

0~1000mg静脉铁剂◼如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/ml，停静脉补铁3个月，期间监测铁状态◼当TSAT下降至50%以下，血清铁蛋白浓度下降至800ng/ml以下后，铁的使用剂量为原来剂量的2/3~1/2◼达到理想的Hb/HCT目标和铁贮备后，铁

维持剂量为25~125mg/w，并监测铁状态静脉铁剂治疗的达靶目标◼Hb/HCT–11~12g/L/33~36%◼血转铁蛋白饱和度–30~40%<50%◼血清铁蛋白浓度–200~500ng/ml<800ng/ml静脉铁

剂◼右旋糖酐铁–致死性过敏反应过敏试验◼葡萄糖酸铁–急性铁中毒◼蔗糖铁EPO的使用EPO的给药途径◼对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮下注射EPO◼对于血液透析病人，EPO最有效的给药途径是皮

下注射◼皮下注射EPO时，每次给药应更换注射部位EPO的初始用法◼皮下注射–成人剂量80~120u/kg/w常用6000u/wk，每周分2~3次注射–小于5岁的儿童剂量300u/kg/wk◼静脉注射–成人剂量120~180u/kg/wk常用900

0u/wk，每周分3次注射EPO的使用方法◼通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上升速度越快–开始治疗剂量100u/kg有效率90%–开始治疗剂量50u/kg有效率70%◼开始使用较大的剂量以提高治疗效率EPO的使用方法◼皮下注射–良好的药效动力学–对于非

透析病人和腹膜透析病人较为方便–避免静脉穿刺–改善Hb/HCT的反应性–取得同样效果所使用剂量低于静脉注射(15~50%)–不适感明显EPO的使用方法◼每周分2~3次使用EPO–符合生理学原则◼每周1次使用EPO–剂量增加–方便EPO的用量◼治疗效果–开始治疗期间HCT每周上升大约1%(0.5

%~1.5%)–通过Hb/HCT缓慢稳定上升，在2~4月内达到Hb/HCT目标值◼与慢性肾功能衰竭病人红细胞寿命一致–以能够维持Hb/HCT目标值的EPO用量最为理想EPO治疗的维持量◼病人达到靶目标后须用维持量的EPO

◼由于不可能精确预见对各种剂量EPO充分反应患者的比率，因此必须检测每位患者的反应，以确定最适EPO剂量EPO疗效的判定◼HCT和Hb的检测–开始治疗期间或调整EPO的剂量期间1~2周–达到稳定的靶目标及

EPO的剂量2~4周EPO的剂量调整◼治疗后2~4周HCT上升幅度小于2%–增加50%EPO的剂量◼治疗后2~4周Hb上升幅度大于3g/dl和HCT上升幅度大于8%–减少25%EPO的剂量–达到目标值后可停药1~2周EPO与肾移植◼肾移植术后

有无继续使用EPO的必要目前仍无定论–肾移植的病人由于8~30天后移植肾才能制造EPO，所以一般在移植2~3月后才能纠正贫血EPO的副作用◼高血压◼注射部位疼痛◼头痛◼流感样症状◼癫痫◼凝血倾向◼高钾血症高血压◼缺氧性血管扩张减少◼

血液粘滞度增加◼血容量增加◼RAS系统激活◼内皮素系统激活◼血管内皮摄取Ca++增加◼血小板源性缩血管活性激活高血压◼HCT缓慢上升并稳定在30~35%之间◼控制血容量◼降压药物◼严重高血压或治疗无效高血压脑病减少EPO的剂量或停用高血压◼ACEI可以使EPO的用量增加–阻断内源性EPO的产

生–通过减少AII的生成而减弱其对造血干细胞的直接促进作用–通过抑制IGF-1的产生而减弱其促进造血的功能–通过提高Ac-SKDP的水平而使造血干细胞停止于G0期。局部疼痛◼b-EPO可减少注射部位疼痛a-EPO柠檬酸b-EPO酒精苯(局部麻

醉剂)◼小号注射器，每周分次注射–如1周剂量小于3000u，则可一次性注射◼更换注射部位–上臂大腿腹壁◼自我注射–自行调节注射速度以免引起疼痛凝血倾向◼对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者–不增加血管通路血栓形成的危险–无需调

整肝素剂量EPO的低反应性◼铁储备充足◼EPO皮下注射剂量超过300u/kg/w◼EPO静脉注射剂量超过450u/kg/w◼治疗4~6月◼不能达到Hb/HCT目标值EPO低反应性的原因◼铁缺乏◼感染和炎症◼慢性失血◼纤维性骨炎◼铝中毒

◼血红蛋白病–地中海贫血–镰状红细胞性贫血◼叶酸或维生素B12缺乏◼多发性骨髓瘤◼营养不良◼溶血◼ACEI、ARB的使用◼恶性肿瘤EPO与透析◼透析疗法可改善肾性贫血◼透析膜的生物相容性◼EPO的疗效与透析的充分性呈正相关–透析可清除血中某些抑制EPO发挥作用因子–以CAPD为佳EP

O使用的注意事项◼EPO的疗效是剂量依赖性的◼不同病人的反应不同◼EPO的疗效与应用途径及使用方法有关◼EPO的疗效与铁储备是否足够、有否存在炎症、骨髓纤维化等有关与促红素应用有关的纯红细胞再障PRC

A的背景*一种血液病，有以下几方面的特征–正细胞正色素性贫血–网织红细胞减少–骨髓像:原幼红细胞几乎消失而其他两系正常*一种少见病，与多种疾病有关。尚无发病率的确切数据CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469PRCA的背景*1998年起有报道

应用促红素的慢性肾衰病人发生纯红细胞再障(PRCA)，多与应用促红素a(Eprex®)有关*与体内产生抗红细胞生成素中和抗体有关CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469GershonetalNEnglJMed2002;346:1584Casadevalla

ndMayeuxNEnglJMed2002;346:1585(correctionNEnglJMed2002;347:458PRCA的临床表现促红素治疗促红素治疗效果下降,血红蛋白水平下降发生严重贫血，需依赖输血PRCA的诊断*通过骨髓涂片和血细胞计

数明确诊断*需符合以下特征性表现：–正细胞正色素性贫血–网织红细胞计数<10,000/mm3–骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(<5%)–原幼红细胞在早期即发生成熟障碍*能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469Casadeval

landMayeuxNEnglJMed2002;346:1585(correctionNEnglJMed2002;347:458历史FDANEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期间的82个病例–

其中4例发生在美国国内,为应用促红素a(Epogen®)之后–另外78例发生在欧洲,为应用促红素a(Eprex®)之后2002年5月Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的抗促红素中和抗体2002年2月考虑到4

0例有关应用Eprex®后出现PRCA的病例报告后，欧盟要求把对Eprex®的警告加入SmPC。2001年11月CasadevalletalNEnglJMed2002;346:469GershonetalNEnglJMed2002;346:1584历史Casadevall和Mayeux

在NEJM上报道了从欧洲，澳大利亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体–38例应用了促红素α(Eprex®)–1例应用促红素b(罗可曼®)2002年5月GershonetalNEnglJMed2002;346:1584CasadevallandMa

yeuxNEnglJMed2002;346:1585(correctionNEnglJMed2002;347:458)FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红细胞再障的发生无关2002年5月历史在应用

Eprex®后共有141例可疑PRCA病例,114例确诊病例–与通过静脉或皮下给药应用Eprex®有关–通过皮下给药途径的发病率高02年5月31日Johnson&Johnson2002促红素a相关性PRCA的病例报告02040608

010012019971998199920002001至02年5.31Eprex-相关性（美国以外）Epogen-相关性（美国国内）病例数GershonetalNEnglJMed2002;346:1584Johnson&Johnso

n2002纯红细胞再障(PRCA)和促红素*纯红细胞再障(PRCA)的背景*历史*哪些因素可以影响PRCA的发生？皮下给药的优势*比静脉给药更有效–用相对较低的剂量下能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平*使治疗成本降低，皮下注射促红素的患者：–平均剂量减少

达48IU/公斤体重/周–平均每年每位患者节约$1,761BesarabetalAmJKidneyDis2002;40:439纯红细胞再障与给药途径*截止2002年5月31日，在使用Eprex®（促红素a）的病

人中已有141例可疑的纯红细胞再障报道*>94%的病例牵涉到皮下给药*Eprex®生产厂家目前推荐尽量静脉给药，如不适宜静脉给药，则需权衡皮下给药的利弊*罗可曼®(促红素b)既可静脉给药也可皮下给药，未见纯红细胞

再障病例的骤升Johnson&Johnson2002Eprex®andNeoRecormon®SmPCs皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从而被机体认作异体蛋白，那么它就会

产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发加拿大肾脏病学会的观点*虽然绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下注射，但很多证据并不支持给药途径本身为主要因素：1.1998年前，即Eprex®主要采用皮下给药的时期，PRCA

很少见2.使用其他EPO的人群中很少有PRCA，而这些药物同样广泛采用皮下注射途径给药途径可能增强免疫原性，但不会产生免疫原性Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002配方的重要性*促红素是一种强有力的激素，给药浓

度非常低*如果没有充分稳定化，可能发生集聚或变性，使生物活性降低，免疫原性增强*配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险配方的重要性*蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液中就不能稳定存在*蛋白质不稳

定导致三维构象的变化，从而导致蛋白质聚合或分解，可能改变蛋白质的免疫原性和功效促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素α(Eprex®)甘氨酸促红素b（罗可曼®）甘氨酸其他5种氨基酸的复合物氯化钙尿素促红素α(Epogen®)人血清白蛋白*E

pogen®,Procrit®,Eprex®priorto1998;**Eprex®after1998聚氧乙烯山梨醇脂80聚氧乙烯山梨醇脂20影响PRCA发生的原因*1998年，Eprex®将原配方中稳定剂HSA改成聚山梨酯80和甘氨酸*与此同时，开始出现Epo相关性PRCA的病

例报道*是否因为改变稳定剂导致稳定性下降，从而增加Eprex®的免疫原性？*罗可曼®不使用HSA作为稳定剂，近10年来也从未更改过稳定剂。同时，也从未有相关性PRCA发病率上升的报道影响PRCA发生的原因是否欧洲市场制造工艺的改变增强了促红素a的抗原性？B

unnNEnglJMed2002;346:522促使Eprex®产生免疫原性的潜在因素*PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性*预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生*药品分发环节中操作

不当以及缺乏温度控制Levinetal.CanadianSocietyofNephrologyletter;15August2002HealthSciencesAuthority,Singapore,DrugSafetyInformationNo.5;27Au

gust2002决定EPO免疫原性的因素*新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的上升与Eprex®不使用HSA作为稳定剂有关*使用硅油作为稳定剂可能使促红素在某种情况下发生聚集，导致免疫原性增强*生产过程中温度控制

不严以及不合理流程可能是导致其免疫原性增强的因素影响EPO免疫原性的因素皮下给药方式可能加重配方的免疫原性*若稳定剂性能不稳定，改用静脉给药方式仍不能降低使用Eprex®后发生PRCA的风险*静脉使用Eprex®也有PRCA发生率上升的报道贮藏和使用过程中注意事项的不同*

Eprex®–2–8ºC条件下贮藏。不能冷冻或震动，避光–保质期：18月（注射剂）或24月（瓶装）*罗可曼®–2–8ºC条件下贮藏。–能从冰箱里移出至多3天（注射剂）或5天（瓶装和筒装）–保质期：24月

（注射剂和筒装）或36月（瓶装）Eprex®andNeoRecormon®SmPCs小结*促红素相关性PRCA发病率上升与Eprex®有关–从90年代后期起发病率持续上升–大多与皮下给药途径有关–皮下给药不再是Eprex®的推荐途径小结*免疫原性增强

和配方稳定性密切相关–1998年之后，Eprex®稳定剂的改变增强了其免疫原性，导致PRCA的发生率上升–而罗可曼®的稳定剂从未改变，10年中没有罗可曼®相关性PRCA发生率上升的报道*如果促红素不够稳定，皮下给药会增加产生抗EPO抗体的可能性注意事

项*警惕促红素治疗过程中发生PRCA的可能性*对无明显原因的EPO拮抗病人，需及时进行骨髓和血液学检查以除外PRCA*保留病人血清，争取行抗EPO抗体检测*注意EPO运输和储存的注意事项，保持EPO制剂的稳定性*EPO制剂和用药途径的选择活性成分的区别*结

构–促红素β和促红素α主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别–促红素β有6—7个异构体，促红素α有5个异构体–促红素β碱性异构体的比例比促红素α多StorringetalBrJHaematol1998;100:79–89活性成分的差别*皮下给药后的药

物动力学和药效学特性–促红素β的半衰期更长–促红素β的血清浓度明显高于促红素α–促红素β的网织红细胞反应明显高于促红素α*生物学特性–促红素β有更高的生物学活性StorringetalBrJHaematol1998;

100:79HalstensonetalClinPharmacolTher1991;50:702CKD关于贫血的指南（guide8)◼GFR<60ml/min/1.73m2（Scr.2mg/dl)应对贫血进行评估。◼对CKD的贫血应进行评估及治疗谢谢