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从最新循证医学看待他汀强效安全的辩证统一苏州大学附属第一人民医院杨向军从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一12010年……他汀调脂治疗风起涌时云从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一25.KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-

16.6.RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation强效降脂以牺牲安全性为代价多项循证证据挑战他汀治疗的传统观

点2010年4月1月VOYAGER荟萃分析1瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性数据2-4阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响5基于SEARCH研究6，FDA就辛伐他汀80mg增加肌病发出警告7

1.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.2.GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.3.MoraSetal.Circulation.20

10;121(9):1069-77.4.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一3他汀治疗的传统观点……从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一4积极降低LD

L-C可逆转动脉粥样硬化斑块1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556

-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVA

TE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变

化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL

5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一5LDL-C水平和冠心病发生的风险密切相关Rosen

senRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-6

3.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-

PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)二级预防一级

预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvAS

COT-PLMEGA-RxMEGA-Pl从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一6荟萃分析：LDL-C降低幅度越大，心脑血管获益越大DelahoyPJ,etal.ClinTher.2009;31(2):236

-44.N=155,613我们需要强化降脂，但……从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一7西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注•2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市FurbergCD,PittB.Cur

rControlTrialsCardiovascMed.2001;2(5):205-207.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一8随他汀剂量增加，对肝脏、肌肉的影响增大0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)ALT>正常上限3倍*(

%)对肝脏的影响0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)CK>正常上限10倍的百分比(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80m

g)对肌肉的影响氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)我们需要强化降脂，但提高剂量可增加不良反应BrewerHBJr..Am

JCardiol.2003;92(4B):23K-29K.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一9强效降脂一定需要以牺牲安全性为代价吗？从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一10循证而动他汀治疗的新观点……从循证医学

__看待他汀强效安全的辩证统一11VOYAGER介绍•一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究•目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系入组

患者n=32258高危患者n=21656糖尿病（n=8859）致动脉粥样硬化性血脂异常（n=6061）动脉粥样硬化疾病（n=15498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治疗瑞舒伐他汀：5mg、10mg

、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一12VOYAGER：患者基线

特征参数患者(n=32258)年龄(y)均数(SD)60.0±11.1男性(%)56.7种族(%)白种人黑人东亚人79.95.15.6高危患者(%)†糖尿病致动脉粥样硬化性血脂异常动脉粥样硬化疾病67.127.518.848.0血脂水平(mg/dL)均数(SD)LDL-CH

DL-C非-HDL-CApoB170.9±38.748.7±12.7205.2±41.8159.3±37.2TG(mg/dL)中位数(IQR)161.2(120.4–215.0)C-反应蛋白(mg/L)中位数(IQR)0.38(0.15–0.93)†定义为确

诊的动脉粥样硬化疾病，糖尿病，致动脉粥样硬化性血脂异常(TG≥150mg/dL或HDL-C<40mg/dL)ApoB=载脂蛋白B;IQR=四分位数范围;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;SD=标准差NichollsSJ,etal.

AmJCardiol.2010;105(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一13VOYAGER：随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.201

0;105(1):69-76.*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<

0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5

mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27(n=365)-33(n=2929)-39(n=548)-45(n=479)-50##(n=2072)-55‡(n=2983)-5

0†(n=3554)-44*(n=11690)-39(n=670)-36(n=7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一14VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效倾向于瑞舒伐他汀倾

向于阿托伐他汀剂量与RSV5mg比较:与RSV10mg比较与RSV20mg比较:与RSV40mg比较治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV40mg80ATV4

0mg399ATV80mg1651ATV10mg861***ATV10mg17295***ATV20mg4583***ATV20mg4624***ATV40mg1316***ATV40mg2182***ATV80mg3358***ATV20mg77†ATV80mg79†††ATV80mg

406†††***p<0.001与阿托伐他汀相比；†p<0.05与瑞舒伐他汀相比；†††p<0.001与瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.

从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一15VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的疗效与RSV5mg比较与RSV10mg比较与RSV20mg比较与RSV40mg比较SIM10mg0SIM

40mg0SIM80mg0SIM80mg319SIM10mg321***SIM20mg6001***SIM40mg314***SIM20mg1090***SIM40mg1084***SIM80mg323***SIM80mg943***SI

M40mg315***SIM20mg489***治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95%CI)剂量n05-510-10-15-20-25152025倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀***p<0.001与辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,

etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一16对基线LDL-C水平≤160mg/dL患者的分层分析:LDL-C达标(<100mg/dl)情况†代表少于10例患者.NA=无可用数据基线LDL-C水平(mg/dL):<130130–1

60瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀†NANANA†剂量(mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C达标(<100mg/Dl)的患者（%）NA注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;10

5(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一17基线LDL-C水平≥160mg/dL的高危患者：LDL-C达标(<100mg/dl)情况瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀剂量(mg)02040608010051020401020408010

204080LDL-C达标(<100mg/Dl)的患者（%）注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安

全的辩证统一18对基线LDL-C水平≤160mg/dL患者的分层分析:LDL-C达标(<70mg/dl)情况NA0瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀†NANANA0†剂量(mg)基线LDL-C水平(mg/dL):<130130–1600204060801005102040102040801020

4080LDL-C达标(<70mg/dL)患者(%)†代表少于10例患者.NA=无可用数据注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一19基线LDL

-C水平≥160mg/dL的高危患者：LDL-C达标(<70mg/dl)情况瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀0剂量(mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C达标(<70mg/dL)的

患者(%)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一20VOYAGER的启示

•他汀剂量加倍可进一步降低5%~6%的LDL-C•在三种他汀类药物中，瑞舒伐他汀降低LDL-C的疗效显著优于同等剂量或加倍剂量的阿托伐他汀和辛伐他汀瑞舒伐他汀20mg/d与阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2

010;105(1):69-76.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一211.GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.2.MoraSetal.Circulati

on.2010;121(9):1069-77.3.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一22老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Glynn

RJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.*每100人每年发病率;**非致死性心梗,非致死性卒中,血运重建,不稳定性心绞痛,心血管死亡HR–风险比;CI–可信区间被监测的不良事件年龄不良事件发生率*HR95%CI瑞

舒伐他汀组安慰剂组任何不良事件≥7010.9310.451.050.93-1.17<706.076.510.930.84-1.03肌无力僵硬或疼痛≥708.928.501.040.92-1.19<708.147.85

1.040.94-1.13肾功能异常≥703.633.171.140.94-1.39<702.512.281.100.94-1.29肝功能异常≥700.960.951.010.71-1.45<701.220.991.240.98-1.57糖尿病≥701.301.031.250

.90-1.74<701.481.181.261.02-1.56从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一23女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.被监测的不良事件女

性男性瑞舒伐他汀N=3426安慰剂N=3375P值瑞舒伐他汀N=5475安慰剂N=5526P值任何不良事件503(7.7)481(7.4)0.61849(7.6)896(7.9)0.31肌无力僵硬或疼痛552(8.9)509(8.3)0.24869(8.1)866(7.9)0.77肌病

5(0.07)4(0.06)0.765(0.04)5(0.04)0.99横纹肌溶解00…1(0.01)00.32新诊断的癌症100(1.4)94(1.4)0.74198(1.7)220(1.8)0.32因癌症死亡12(

0.2)17(0.2)0.3323(0.2)41(0.3)0.03胃肠道功能异常724(12.0)734(12.5)0.541,029(9.8)977(9.0)0.13肾功能异常166(2.4)135(2.0)0.09369(3.2)345(2.9)0.29出血99(1.4)106(1.5)

0.54159(1.3)169(1.4)0.63肝功能异常57(0.8)63(0.9)0.53159(1.3)123(1.0)0.02从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一24伴CKD人群接受瑞舒伐他

汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.被监测的不良事件eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m

2瑞舒伐他汀安慰剂P值瑞舒伐他汀安慰剂P值任何不良事件315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75肌无力僵硬或疼痛292(8.75)303(9.24)0

.521,129(8.32)1,072(7.78)0.15肌病2(0.05)4(0.11)0.398(0.05)5(0.03)0.4横纹肌溶解1(0.03)*0(0.0)—0(0.0)0(0.0)—新诊断的癌症79(2.10)76(2.05

)0.87219(1.44)238(1.56)0.41因癌症死亡387(12.1)403(12.8)0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.14胃肠道功能异常146(4.02)141(3.

90)0.79388(2.59)339(2.25)0.05肾功能异常76(2.04)61(1.64)0.21182(1.20)214(1.41)0.11出血33(0.86)35(0.93)0.76183(1.20)151(0.98)0.07肝功能异常315(9.16)320(9.4

0)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75*试验完成后发生从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一25瑞舒伐他汀20mg/d的安全性在不同人群中得到验证瑞舒伐他汀20mg/d不增加不良事件发生率老年人1女性2伴CKD人群31.Gl

ynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.2.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.3.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(1

2):1266-1273.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一26阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响：研究设计•探究在高胆固醇血症的患者中，与安慰剂相比，阿托伐他汀不同剂量组是否提高血糖及降低胰岛素敏感性•主要终点：治疗两个月后观测LDL-C、载脂蛋白B、空腹血浆胰岛

素和糖化血红蛋白（HbA1c）水平等N=43N=44N=40阿托伐他汀组安慰剂组N=4410mg组20mg组40mg组80mg组N=42高胆固醇血症患者（LDL-C≥100mg/dL）N=213例KohKK,

etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一27阿托伐他汀降低LDL-C水平具有剂量相关性阿托伐他汀剂量（mg）与基线相比:*P<0.05†P<0.001*††††Ko

hKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一28阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性阿托伐他汀剂量（mg）-4-

246安慰剂10204080胰岛素敏感性校对指数的变化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050KohKK,etal.JAmCollCardiol.20

10;55(12):1209-16.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一29阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆胰岛素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰剂10204080HbA1c的变化(%)P=0.082P=

0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA剂量（mg）阿托伐他汀02080100安慰剂10204080血浆胰岛素水平的变化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA

4060剂量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一30阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响的启示：•阿托伐他汀降低LDL-C的疗效具有剂量依赖性•当阿托伐

他汀剂量大于20mg，可显著降低高胆固醇血症患者的胰岛素敏感性，导致空腹胰岛素水平和HbA1c水平提高提高阿托伐他汀剂量虽然可提高降低LDL-C的疗效，但降低胰岛素敏感性，影响血糖代谢KohKK,etal.JAmCollCar

diol.2010;55(12):1209-16.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一31SEARCH研究设计•目的：辛伐他汀80mg强化降脂是否较辛伐他汀20mg更有效降低心血管风险•一项“2×2因子”设计的研究，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者降脂降低同型半胱氨酸辛伐他汀80mg/d

N=6031辛伐他汀20mg/dN=6033叶酸2mg/d+维生素B121mg/dN=6033安慰剂N=6031SEARCHStudyCollaborativeGroup.AmHeartJ.2007;15

4(5):815-23.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一32SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低LDL-C达14mg/dlRoryECollins.presentedatthes

cientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一33SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d与20mg/d治疗后患者的主要心血管事

件无显著差异辛伐他汀风险比（95%CI）事件20mg80mg有利于80mg有利于20mg(n=6033)(n=6031)非致死性心梗I397(6.6%)463(7.7%)冠脉血运重建571(9.5%)610(10.1%)CHD死亡447(7.4%)

438(7.3%)主要冠脉事件1189(19.7%)1225(20.3%)降低3.6%致死性卒中57(0.9%)67(1.1%)非致死性卒中210(3.5%)230(3.8%)全部卒中255(4.2%)279(4.6%

)降低8.6%非冠脉血运重建144(2.4%)187(3.1%)降低23.1%主要血管事件1477(24.5%)1553(25.7%)降低5.8%0.60.81.01.21.4RoryECollins.presentedatthescientificse

ssions2008oftheAmericanHeartAssociation.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一34SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d增加肌病发生率肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK>10xULNRoryECollins.presentedatthescie

ntificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一35SEARCH研究的启示•辛伐他汀80mg/dvs.辛伐他汀20mg/d•

进一步降低LDL-C达14mg/dl•无额外的心血管保护作用•提高肌病风险17倍提高辛伐他汀剂量虽然可提高降低LDL-C的疗效，但无额外心血管获益且提高肌病风险RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008

oftheAmericanHeartAssociation.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一36基于SEARCH研究结果……FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一37

最新循证医学带来他汀治疗观念上的冲击取得强效与安全的辩证统一，关键在于药物的选择•高剂量他汀治疗的强效降脂并不一定给患者带来获益，甚至提高了不良效应•阿托伐他汀的研究1•SEARCH研究2•瑞舒伐他汀20mg/d与阿

托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似，且安全性在不同人群中得到验证•VOYAGER荟萃分析3•瑞舒伐他汀在不同人群的安全性数据4-61.KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.2.RoryEC

ollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation3.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.4.GlynnRJ,etal.AnnInternM

ed.2010;152(8):488-96.5.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.6.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;5

5(12):1266-1273.从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一38强效与安全，不可兼得兼而有之从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一392010年……他汀调脂治疗踏上新征程从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一40瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料•适应症

–本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）–本品也适用于纯合子家族性高胆固

醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。•用法用量–口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高

一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。•禁忌–对本品任何成分过敏者–活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者–妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女•不良反应–本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：

便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛从循证医学__看待他汀强效安全的辩证统一41