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苯丙酮尿症的诊断鉴别诊断和治疗我国PKU新生儿筛查年份筛查数病人发病率1996224848171:132261997445824351:127381998578489541:107131999864796971:89

1520001112980941:11840200120011421:107102021/4/272苯丙酮尿症的历史(1)•1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮

酸•1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高•1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKU病人肝组织不能2021/4/273苯丙酮尿症的历史(2)•1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe

奶方治疗PKU获得成功•1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查•1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏•1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。2021/4

/274苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸BH4对羟苯丙酮酸多巴甲状腺素苯丙酮酸苯乙酸黑色素多巴胺苯乳酸对羟苯乙酸正羟苯乙酸对羟苯乳酸去甲肾上腺素尿黑酸肾上腺素2021/4/275遗传方式•常染色体隐性遗传病•苯丙氨酸羟化酶基因位于第12号染色体长臂2区2-4带•患儿的父母是

疾病的携带者•子代发病的概率25％2021/4/276临床分类•经典型PKU•中度高苯丙氨酸血症(血Phe360~1200umol/L)•轻度高苯丙氨酸血症(血Phe120~360umol/L)•四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症2021/4/277典型的PKU的临床特点•毛发、皮肤颜色浅淡•

尿、汗等分泌物有鼠臭味•智能发育落后•伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉2021/4/278临床类型经典型PKU•苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的0-4%•具有经典型PKU的临床表现•尿FeCl3、DNPH试验强阳性•血Ph

e浓度>1200umol/l(20mg/dl)2021/4/279四氢生物蝶呤(BH4)缺乏•四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基•BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU.•常染色体隐性遗传•BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊•预

后比PKU差，需特殊治疗2021/4/2710BH4缺乏临床表现•生后可出现吸吮力低下，吞咽困难•约4-5月出现抬头困难、软弱无力,躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉•小头畸形及智能发育障碍2021/4/27

11PKU的实验室诊断•血苯丙氨酸测定•尿三氯化铁（FeCl3）试验5ml尿液加入0.5ml的FeCl3试剂，尿呈绿色为阳性；•2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂，

尿液呈黄色,荧光反应为阳性•尿蝶呤谱分析2021/4/2712•脑电图约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。•智力测定评估智能发育程度。2021/4/2713串联质谱分析PKU，男，15天，Phe:651

mol/LPheD5-Phe2021/4/2714治疗治疗原则•第一种可通过饮食控制治疗的遗传病•低苯丙氨酸饮食•开始治疗的年龄越小，预后越好，•发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常•对已存在的脑组织损害无明显改

善•Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至240μmol/L2021/4/2715•凡血phe浓度>360umol/L(6mg/dl)者均应治疗•婴儿停止母乳或牛乳喂养，给予低苯丙氨酸奶方•1岁以上幼儿、儿童可用无苯丙氨酸奶方治疗•每日按每公斤体重热卡、蛋白质需要量计算奶粉摄入量。

•一般服用奶方后第4天起，phe下降，一周可降至正常2021/4/2716•过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡•每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同•低苯丙氨酸奶方治疗至少到10岁以上•家长的合作是

成功的关键因素之一•避免母源性PKU：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿2021/4/2717治疗方法•一经诊断，停止哺乳•给予低苯丙氨酸奶方治疗(国产、进口)，控制血苯丙氨酸浓度•待血浓度降至理想

浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳，•进食后2小时采血•每次添加天然饮食或更换食谱后3天，复查血苯丙氨酸2021/4/2718低苯丙氨酸奶方:•酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附去除大部分Phe。•供1岁以下婴儿服用。无

苯丙氨酸奶方：•将各种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合而成。•供1岁以上幼儿、儿童使用。2021/4/2719国产低(无)苯丙氨酸奶方(华夏2号)100克干粉成份表-----------------------------------

------成份低苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-----------------------------------------蛋白质蛋白水解去PHE各种氨基酸组合15.0克15.0克脂肪8.0克8.0克碳水化合物68.0克68.0克维生素A1,

B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸,叶酸,胆酸,泛酸.常量元素钾,钠,钙,镁,磷,氯;微量元素铁,锌,铜,锰,碘苯丙氨酸<100毫克无-----------------------------------------2021/4/2720不同年龄血苯丙氨酸理

想控制范围年龄血苯丙氨酸浓度mg/dl0－3岁2－43－9岁3－69－12岁3－812-16岁3－10>16岁3－152021/4/2721产前诊断•在西方发达国家，文化背景和社会保障制度，高危家庭一般不进行产前诊断•发展中国家，治疗奶粉价格昂贵，高危家庭一般会主

动提出进行产前诊断•国内近400例高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益2021/4/2722苯丙酮尿症的产前诊断步骤智能落后↓诊断、鉴别诊断↓其它病因经典型PKUBH4缺乏↓遗传咨询↓家系DNA分

析,寻找基因突变,联锁分析（微卫星）↓怀孕,绒毛膜或羊水细胞DNA分析↓结果分析与咨询2021/4/2723防病于未然•古人云：圣人不治已病治未病•西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。2021/4/2724新生儿筛查•对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症

状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。2021/4/27252021/4/2726新生儿疾病筛查中心工作采血?邮寄?化验?结果通知?治疗医院信件实验室如果阳性通知医院和家属姓名:出生日期:电话:???DAYS治疗2021/4/2727四

氢生物蝶呤缺乏症2021/4/2728概念•四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基•BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU.•常染色体隐性遗传•BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊•预后比PKU差，需特殊治疗2021/4/2

729常见的BH4缺乏的酶•6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)•二氢蝶呤还原酶(DHPR)•GTP环化水解酶(GTPch)•BH4缺乏早期，除了血phe增高外，无任何临床表现，给予低phe奶方治疗后，血phe虽很快下降，但出现进行性的神经

系统损害症状。•BH4缺乏的治疗方法与经典型PKU不同。2021/4/2730四氢生物蝶呤合成代谢图三磷酸鸟苷（GTP）GTPchP35新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤(N)PTPS-+6-丙酮酰四氢蝶呤SR苯丙

氨酸酪氨酸色氨酸四氢生物蝶呤(BH4)DHPRPAHTHTPHPCD二氢生物蝶呤(BH2)蝶呤-4a-甲醇胺酪氨酸左旋多巴5-羟色氨酸生物蝶呤(B)多巴胺5-羟色胺2021/4/2731BH4缺乏症临床表现•生后可出现吸吮力低下，吞咽困难•约4-5月出现抬头困

难、软弱无力,躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉•小头畸形及智能发育障碍2021/4/2732BH4缺乏症实验室检测方法高效液相层析仪（HPLC）尿蝶呤谱分析•PTPS缺乏:尿新蝶呤(N

)明显增加，生物蝶呤(B)明显降低,N/B增高，B%往往<10%•DHPR缺乏:新蝶呤可正常，生物蝶呤明显增加，N/B降低，B%增高或正常，可进一步作DHPR活性测定2021/4/2733尿蝶呤分析步骤•新鲜尿液10ml+加抗坏血酸200mg•离心过滤

后取上清液500ul•加入40%TCA50ul,10mgMnO2•静止10分钟，离心过滤•另测肌酐浓度，0.1NHCL稀释至2-3mg/dl•分别注射标准品及待测样本20ul入HPLC,经检测器分析，得出各蝶呤谱峰面积•与标准品蝶呤峰面积对照，计算出各蝶呤的含量2021/4

/2734特异酶的测定•干血滤纸片测定红细胞内DHPR活性，正常为2-5mu/mgHb。•采用红细胞或皮肤成纤维细胞作PTPS活性测定•肝活检或被刺激过的单核细胞作GTPch活性测定。2021/4/2735BH4负荷试验•血Phe›10mg/

dl直接作BH4负荷试验;血Phe‹10mg%,Phe负荷试验+BH4负荷试验•给予BH4药物（20mg/Kg）口服•服前，服后2小时，4小时，6小时，8小时、24小时分别取血测定phe2021/4/2736BH4负荷试验结果判断•PTPS缺乏者，给BH4（20mg/kg）后2～4小时血phe明显

下降,尿蝶呤B%上升•对DHPR缺乏者，给BH4(20mg/kg)后8小时，血phe明显下降。•经典型PKU者血phe下降不明显2021/4/2737上海市儿科医学研究所结果•1981年至2003年治疗900余例PKU和HPA患儿•50例经新生儿筛查PKU患者有5例诊断BH4缺乏，占10

％•共诊断BH4缺乏症50例，都是PTPS缺乏症2021/4/2738BH4D治疗方案•降低血Phe浓度BH4片1～5mg.Kg-1.d-1•改善神经系统症状L-DOPA5-15mg.Kg-1.d-1Carb

idopa1-4mg.Kg-1.d-15-HTP5-10mg.Kg-1.d-1•监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状2021/4/2739袁x男•新生儿筛查诊断PKU，饮食治疗•生后6月全身软弱，肌张力低下，嗜睡•头后仰，四肢伸直样发作•尿蝶

呤筛查诊断为PTPSD•6个月起DOPA,5-HTP治疗，2岁加BH4片•现5岁，已治疗4年半，生长发育正常，IQ80-90分2021/4/2740赵x男•生后10月诊断为高苯丙氨酸血症，未治疗•6岁因全身软弱，不会站、不会说话复诊•尿蝶呤筛查诊断为PTPSD（经典型）•6岁起

DOPA,5-HTP治疗，7岁加BH4片•现7岁多，行走自如，会说2-3个字2021/4/2741杜XX男•新生儿筛查诊断PKU，饮食治疗•生后2月全身软弱，反应差、肌张力低下•尿蝶呤筛查诊断为PTPSD•2

个月起BH4、DOPA、5-HTP联合治疗•4个月时抬头正常，•现6个月，能坐，活泼2021/4/2742谢谢！