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白血病第一节概述⚫一、定义⚫二、分类⚫三、发病率⚫四、病因和发病机制一、定义：⚫白血病（leukemia）是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，正

常造血受抑，外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞与血小板数减少导致贫血、出血、感染和浸润等征象。⚫发展史：白血病被认为是一种疾病已有100多年历史。从过去的资料来看，早在1827年velpeau医生首先描述了这样一个病历

，患者男性63岁，是一个花匠、买水果的、沉迷于酒色，自1825年开始感觉腹胀、发热及全身无力，住院不久即死亡,尸体解剖发现肝脾明显肿大，他的血液成粘稠糊状像红色的酒上有白色的酵母，这种白膜有点像脓，不知道是什么病。⚫至1847年提出白血病这一名词virchow被誉为病理

学之父，他否定了脓的学说。二、分类⚫根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病被分为急性和慢性两大类。⚫急性白血病：细胞分化停滞在较早阶段，为原始和早幼粒细胞，病情发展迅速，自然病程仅数个月。⚫慢性白血病：细胞分化停滞在较晚阶段，多为

较成熟的幼稚细胞和成熟细胞，病情发展慢，自然病程为数年。⚫根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为:急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性非淋巴细胞白血病（AML）。⚫慢性白血病分为慢粒、慢淋、慢单。⚫少见的多毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。三、发病率⚫我国白血病发病率为2

.76/10万。以儿童和青壮年为高发年龄。⚫恶性肿瘤死亡率中，在儿童及35岁以下成人中则居第一位。⚫我国急性白血病比慢性白血病多见（约5.5：1），其中急非淋为1.62/10万，急淋0.69/10万，慢粒0.36/10万，慢淋0.05/10万，男女发

病率为1.81：1四、病因和发病机制⚫随着分子生物学技术的发展，白血病的病因学已从群体医学细胞生物学进入分子生物学的研究。通过这些研究，目前对白血病的发病原因有了更深入的了解，但离最终阐明白血病的病因并有效地加以预防还有一定的距离，可能和下列因素有关。⚫（一）电离辐

射⚫自1895年roentgen发现X线以来至今逾100年了，最早报告放射线工作者发生白血病是1911年。⚫关于放射诱发白血病发生的证据：主要来自放射工作者，医源性照射，特别是日本原子弹爆炸后幸存者中白血病发病情况的调查。⚫1984年我国对28个省市自治区的医

用X线工作者的肿瘤发病率进行了调查，结果发现放射组为9.67/10万，对照组为2.77/10万。⚫医源性照射：是指为了治疗和诊断目的所进行的照射。⚫受X线治疗的强直性脊柱炎患者白血病发病率为正常人的9~10倍。⚫鼻咽癌局部放疗、甲状腺亢进和

甲状腺癌的131I治疗，真性红细胞增多症的32P治疗。⚫妊娠早期X线照射相对危险性大。⚫日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍。⚫国际放射效应研究基金会随访了82000名原子弹爆炸后存活者，以27000名未受照射者为对

照，证明白血病是所有发生肿瘤中最高者。（广岛距爆炸中心1km处42.9%为中子射线，而长崎96%为X射线，广岛的白血病为长崎的2倍，表明中子射线有更强的致白血病的作用）。⚫核动力站工厂的工人，电磁场与白血病的关系，最近引起人们的注意，电磁是一种极低频率的长波，来自高压线断续的电流，也可来自家用

电器，有一些报告认为接触微弱、低频电磁场与儿童肿瘤和白血病的发生有关。⚫据瑞典资料：生活在高压线（220~400kv）300m内1年以上的39例儿童白血病的配对调查，当电磁场大于0.3ut（微泰斯拉）时，相对危险值增至3.8，证明电磁场与白血病发生有关。⚫关于

电离辐射致白血病的发病机制可能引起染色体的异常、DNA损伤、发生断裂和重组，癌基因的活化。⚫尽管电离辐射在诱发白血病中作用已无可置疑，但它在白血病病因中仍只占很少部分，有作者估计大约占10%⚫（二）化

学因素⚫1苯与白血病⚫苯在美国已列为环境致癌剂，根据forni和vigliani收集国际上报告资料，至1974年苯引起白血病至少150例，1973年Aksoy在伊斯坦布尔调查了制鞋工人28500名，白血病的发病率为13/10万，明显高于一般人

群。⚫有作者认为长期接触1×10-6苯有致白血病的危险。⚫苯是一种挥发的天然产物，通过肺和皮肤进入体内，具有高脂溶性，因而聚集在脂肪和脑组织内。⚫与苯有关的急性非淋巴细胞白血病染色体的异常，包括5号7号染色体完全和部分丢失，这也是苯致白

血病的细胞遗传学的证据。⚫2吸烟与白血病的关系⚫流行病学调查发现，嗜烟者中白血病的发病率略有增加，故目前在美国已将白血病列为烟草相关性疾病。⚫3染发剂与白血病⚫黑发剂达20年者，非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤相对危险性增加。⚫4与药物相关的白血病⚫⑴氯霉素⚫可引起再障，至197

3年国外有17例白血病可能与氯霉素有关，国内关于氯(合)霉素与白血病的关系的已有多篇报道总计31例，最近有资料指出，氯霉素对造血的损害是阻断线粒体蛋白质的合成，因而产生无效造血。⚫（2）保泰松乙双吗啉⚫乙双吗啉是近年来发现与白血病发生有明显关系的药物，为乙亚胺的衍生物，除了抗

肿瘤外常用来治疗银屑病。⚫国内报道用乙双吗啉治疗银屑病所致的继发性白血病已200例，有特殊的染色体改变T（15：17）为M3，T（8：21）为M2（79-）七号染色体长臂丢失。⚫化疗药物：在化疗药物中，烷化剂已被公认为有致白血病的作用。氮芥，环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安，卡美司汀在

治疗肿瘤过程中常继发MDS，AML。总之，化学因素在人类肿瘤（包括白血病）的发生中占有相当重要的地位。随着现代工业和科学技术的发展，投入人类环境中的各种化学物质与日俱增。因此如何减少和防止环境中化学物质对人类的危害，已成为各国政府十分关切的问题，近年来更引人注目的各

种化疗导致的继发性白血病，其发病率甚高，对治疗反应最差，因此它是对肿瘤化学治疗的新的挑战。⚫（三）病毒⚫1981年日本学者从成人T细胞白血病（ATL）的细胞系发现C型反转录病毒，称之为成人T细胞白血病病毒（ATLV

），这是至今为止发现的第一个与人白血病及淋巴瘤有关的反转录病毒。⚫据大量的流行病学调查，成人T细胞白血病和T细胞淋巴瘤（TTL/L）有高发区，日本的西南部、加勒比海地区及中部非洲，我国多在沿海地区，1984~1990我国发现ATL患者11例。⚫据

1994年的资料，HTLV-1抗体阳性者（日本）已达120万人，约1/80病例以后可发展为ATL，潜伏期最长者可达20年，为防止HTLV-1的传播，日本已从1986年11月起对献血员一律进行HTLV-1抗体检测。⚫HTLV-1可以通过哺乳、性

生活及输血而传播。⚫关于病毒的最初来源，有作者根据旧世纪猿猴中鉴定出类似病毒，因而推测最早是在非洲由猴将病毒传给人，在贩卖奴隶时代，将病毒带到美洲，再经葡萄牙商船带到日本的南方岛屿。⚫（四）遗传⚫遗传因素在人类白血病发生中的作用，一般是通过家族白血病双生子和婴儿白血病及某些先天性

疾病的白血病调查进行研究，除了考虑遗传因素外，尚不能排除在共同环境中接触共同的致白血病因素的可能性。⚫在一个家庭或同一家族中发生2例或多例白血病者，在文献中常有报道。GUNZ等报道了一家三代共293人中发生白血病13例,12例为急性白血病，至1975年已有

73个家庭白血病的报道。⚫同卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人发生率达1/5比双卵孪生子高达12倍。⚫婴儿白血病常有染色体异常，常累及11号染色体，少数为7号三体型唐氏综合征，又称21三体综合征，为常染色体异常的遗传性疾

病范科尼（Fanconi）贫血，属染色体断裂综合征。⚫染色体的断裂和易位可使原癌基因的位置发生移动和被激活，最明显的例子是慢粒的ph染色体，即t（9:22）（q34:q11），9号染色体上的原癌基因的位置发生移动和被激活，最明显的例子是慢粒的ph染色体，即t（9:

22）（q34:q11），9号染色体上的原癌基因易位至22号染色体的断裂点集中区（bcr）形成abl/bcr融合基因，产生一种新的MRNA，由此再产生一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白质P210对白血病起重要作用。⚫其他因素：⚫但其可靠性有待证明，一是

母亲在怀孕期间服用大麻，儿童白血病发生的危险性增加11倍。溃疡性结肠炎的患者早幼粒细胞白血病发生增加，三是注射生长因子的儿童中白血病发生增加。第二节急性白血病⚫一、分类⚫二、临床表现⚫三、实验室检查⚫四、诊断及鉴别诊断⚫五、治疗一、分类急性淋巴细胞白血病，急性

非淋巴细胞白血病⚫急非淋分8型：⚫M0--急性髓细胞白血病微分化型⚫类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞＜3%。⚫电镜下，MPO（+）；CD33或CD

13等髓系标志可呈（+），淋巴系抗原通常为（－），但有时CD7+、TdT+。⚫M1——急性粒细胞白血病未分化型未分化的原粒细胞（I型+Ⅱ型）占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞MPO染色阳性。原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型。BM原始细胞I型及II型占非红系细胞

(NEC)的90%及以上。⚫M2——急性粒细胞白血病部分分化型M2b系我国提出的一个分型，其特点为原十早升高，但以异常嗜中性中幼粒细胞为主，其核有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞大于30%原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%~89%。原粒细胞占骨髓NEC的30—89%，其他粒细胞>1

0%，单核细胞<20%⚫M3——急性早幼粒细胞白血病骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中≥30%。骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中>30%⚫M4——急性粒—单核细胞白血病原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%~＜80%，各阶段单核细胞＞20

%M4Eo——除M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中≥5%骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占30—80%，各阶段单核细胞>20%⚫M5——急性单核细胞白血病原单+幼单≥80%为M5a，＜80%为M5b骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%为M5a,

<80%为M5b⚫M6——急性红白血病骨髓中幼红细胞≥5%，非红系细胞中原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≥30%。骨髓中幼红细胞≥50%,NEC中原始细胞(I型+II型)≥30%⚫M7—急性巨核细胞白血病，骨髓中原始巨核细胞≥30%骨髓中原始巨核细胞≥30%，血小板抗原阳性

，血小板过氧化物酶阳性⚫急性淋巴细胞白血病共分三型：L1—原＋幼稚细胞以小细胞为主（直径≤12um）L2—原＋幼淋巴细胞以大细胞为主（直径＞12um）L3—原＋幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有空泡，胞浆嗜碱性，染色深⚫因光镜下形态学观察和细胞化学方法对细胞识别能力有限，少数病

例难以准确分型。⚫因而有条件的实验室采用了形态学、免疫学、细胞遗传学结合分型，即MIC分型。二、临床表现1起病：急骤或缓慢，起病急骤的病例往往以高热，进行性贫血显著，出血倾向，骨关节疼痛为早期症状。慢性病例见乏力，虚弱，苍白，劳动后气短,体重减轻,食欲不振等。2发热、感染及出汗主要原

因是感染，常见感染为呼吸道炎症，尤其是肺炎、咽炎、扁桃体炎多见，肾盂肾炎，肛周炎，疖，痈，肠炎。出现对常用药物有抗药性的病原菌，特别是革兰阴性杆菌中的铜绿假单胞菌、金葡菌。3出血出血量可多可少，以皮下、口腔、鼻腔为常见，内脏出血，尤其＜20

×109/L时，白血病原始细胞在血管内聚集停滞，损伤小A，静脉内皮引起局部严重出血，DIC的发生为白血病出血的原因。⚫4贫血贫血的主要原因是幼红细胞的代谢被异常增生的白血病细胞所干扰，因此红细胞生成减少，有隐性溶血，生

存期缩短，化疗药物常加重贫血（干扰核酸代谢）⚫5肝脾肿大急单为多见，急淋次之，肿大的肝脾质地柔软，表面光滑，多无触痛，通常在肋缘下4cm，无明显的肝功能损伤。⚫6淋巴结肿大多为浅表淋巴结肿大，直径＜3cm，

质地软，不融合，以急淋为最多见，可达90%，单核细胞发生淋巴结肿大者占50%~60%，急粒淋巴结肿大占30%⚫7神经系统表现CNS—L可发生在白血病各个时期，但常发生在缓解期。以急淋白血病为多见，儿童尤甚，临床上有脑瘤或脑膜炎的表现。⚫8骨髓和关节浸润和破坏骨

皮质和骨膜引起疼痛，胸骨压痛甚，具有诊断意义，肢体骨剧痛，常需强烈镇痛药物，可有游走性关节疼痛，类似风湿但关节无红肿。⚫9口腔和皮肤口腔溃疡，牙龈肿胀出血以急单为常见，皮肤可有斑丘疹，结节肿块，红皮病，剥脱性皮炎，瘙痒，

多形红斑，也多见于急单。⚫10．眼部眼眶为绿色瘤的好发部位，可有视网膜出血。⚫11．睾丸无痛性肿大，多为一侧，为白血病复发的根源。此外，其他器官，如肺、心、泌尿道、消化道均可受累，引起相应的症状。三、实验室检查⚫（一）血象⚫高白细胞性白血病：白细

胞增多，晚期更显著，最高者可超过100×109/L⚫白细胞不增多性白血病：白细胞减少或正常，低者可达1.0×109/L，白细胞分类，原始加幼稚细胞可达30%~90%，可高达95%。⚫白细胞不增多性白血病，血片上很难找到原始细胞。有不同程度的正细胞正色素性贫血，血小板计数减低＜

60×109/L⚫（二）骨髓象⚫增生明显活跃或极度活跃，白血病性原始细胞占非红系细胞的30%，以较成熟中间阶段缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。⚫正常的幼红细胞、巨核细胞减少，约有10%急非淋骨髓象增生低下，但白血病性原始细胞仍占非幼红细胞的30%以上

。⚫白细胞性原始细胞形态异常：胞体大，核浆比例增加，核形态异常（切迹凹陷，分叶等）染色质粗糙，排列紊乱，核仁明显等。⚫Auer小体较常见于急粒和急单，有助于鉴别急淋和急非淋。⚫（三）细胞化学⚫急淋：过碘酸-碱性复

红反应（PAS）染色（+）成块或颗粒，而急粒（-）或（+）弥漫性无红色⚫急粒：过氧化物酶（+）~（++）中性粒细胞，碱性磷酸酶减少（-）⚫急单：非特异性酯酶（+）能被NaF抑制⚫（四）免疫学检查⚫根据白血病细胞免疫学标志不仅可区别

急淋、急非淋，而且可将T细胞和B细胞的白血病加以区别⚫（五）染色体和基因改变⚫白血病常伴有特异的染色体和基因改变，例如M3T（15：17）（q22：q21）系15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上的RARa（

维A酸受体基因）形成PML/RARa融合基因。⚫（六）血液生化改变⚫化疗期间血尿酸浓度增高，尿中尿酸排泄量增加。⚫DIC时可出现凝血机制障碍。⚫急单时血清和尿溶菌酶活性增高，急粒不增高，急淋常降低。⚫中枢神经系统白血病时，脑脊液压力上升，（WBC上升＞0.01×109/L）蛋白质＞4

50mg/L糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。四、诊断和鉴别诊断⚫诊断：根据临床表现，血象和骨髓象特点，诊断一般不难。⚫鉴别诊断：⚫（一）骨髓异常增生综合征RAEB和RAEB-T除病态造血外，外周血有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，但骨髓中原始细胞＜30%。⚫（二）某些感染引

起的白细胞异常病毒感染出现异形淋巴，但形态与原始细胞不同。如传单血清中嗜异性抗体效价逐步上升。⚫（三）巨幼细胞性贫血有时易与红白血病混淆，但巨幼贫血时骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性。⚫（四）再障及特发性血小板减少性紫癜血象与白细胞不增多性白血病可能混淆，但

骨髓象检查可明确诊断。⚫（五）急性粒细胞缺乏症恢复期在药物或感染引起粒缺时恢复期，骨髓中早幼粒上升，但其中无Auer小体，血小板正常，多有明确病因，短期内骨髓成熟粒恢复正常。五、治疗化学治疗使成人急非淋和急淋完全缓解率达65-85%和72-77

%，五年无病生存率分别达30-40%和50%。五、治疗⚫一一般治疗(一)防治感染(二)纠正贫血——输浓集红细胞或全血(三）控制出血——输血小板悬液纠正DIC(四）防治高尿酸血症，肾病⚫临床有少尿、无尿和急性肾功能

衰竭⚫鼓励病人多饮水并碱化尿液，高白细胞性白血病在化疗时给予别嘌呤醇每次100mg，每日3次，以阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，从而抑制尿酸合成，少尿和无尿应按肾功衰竭处理。(五）维持营养补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白高热量易消化食物。⚫二．化学治疗目的是达到完全缓解延长生

存期。⚫完全缓解：白血病的症状和体征消失，血象Hb≥100g/l（男）或90g/l（女及儿童），中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。⚫骨髓象，原粒+早幼粒≤5%，红细胞及巨核细胞比例正常。

⚫采用联合化疗，药物组合应符合：⑴作用于细胞周期不同阶段的药物⑵各药物间有相互协同作用⑶各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤小。⚫疗程7~10天每疗程结束后间歇两周再用第二疗程，白血病的增殖周期5天左右。⚫急性白血病未治疗时体内白血病细胞数量估计为1

010~1013。达完全缓解时体内白血病细胞估计在108~109，且在髓外某些隐蔽之处仍可有白血病细胞浸润。⚫因此，完全缓解后应实施巩固强化阶段的治疗4~6疗程，然后进入维持阶段。⚫化疗将持续较长时间，以便进一步消灭残存

白血病细胞，防止复发延长缓解和无病生存期。1急性淋巴细胞白血病的化学治疗VP方案VCR（长春新碱）1~2mg第一天，每周1次静脉注射儿童缓解率达80~90%，成人仅50%P（地塞米松）40~60mg/日每次

口服容易反复VLDP方案：VCR第一天1~2mg每周一次静脉注射DAUN（柔红霉素）45mg第1~3天静脉滴注L—ASP（左旋门冬酰胺酶）5000~10000u第16天开始,每天1次静脉注射P40~60mg/日共35日口

服完全缓解后巩固强化6个疗程，1、4疗程用原诱导方案2、5疗程用：VP-16(依托泊苷)75mg/m2静脉注射第1~3天AraC（阿糖胞苷）100~150mg/m2静脉注射第1~7日3、6疗程甲氨喋呤1~1.5g/m2第1日静脉注射维持24小时。停药后12小时以四氢叶

酸钙解救6~9mg/m2肌注每6小时1次共8次⚫2急非淋白血病化学治疗标准的诱导缓解方案是DA方案，缓解率达85%.DA方案：DAUN或ADM40mg第1~3天日1次静注Ara—C150mg第1~7天每日

1次静注HA方案：高三尖杉酯碱4~6mg第1~7天静脉滴注Ara—C150mg第1~3天滴注HOAP方案H4~6mg1~7天每疗程为7天间歇VCR2mg第1天1~2周CR为35~85%Ara—C150mg

1~7天P40~60mg/日分次口服⚫M3型白血病临床验证用维A酸治疗其缓解率达85%，与其他化疗药物交替巩固治疗。⚫三氧化二砷亚砷酸10mg/日疗程28~30天⚫巩固强化治疗方法有：⑴原诱导方法巩固4~6疗程⑵以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗⑶VP16+米托蒽醌每1~2个

月化疗1次共计1~2年⚫对老年体弱患者宜用小剂量阿糖胞苷（或高三尖杉酯碱）静点治疗，直至缓解。⚫阿糖胞苷12.5~25mg静脉注射或肌注/日1次⚫对高白细胞性白血病，病情危重，应立即用白细胞分离机清除，然后化疗。⚫预防尿酸性肾病服用别嘌呤醇10

0mg日3次口服并碱化尿液。⚫⚫3中枢神经系统的白血病治疗以急淋白血病尤为突出，通常在缓解后开始鞘内注射甲氨喋呤10mg，每周2次共3周。如已有中枢神经系统白血病：（鞘内注射）甲氨喋呤10~15mg每周2次直至脑脊液细胞数及生化检

查恢复正常，然后改用每次5~10mg每6~8周1次。随全身化疗结束而停用。阿糖胞苷30~50mg/m2每周2次地塞米松5~10mg⚫4睾丸白血病药物疗效欠佳，必须放射治疗，总剂量2000cGy需采取双侧放疗⚫5骨髓移植⚫据国际骨髓移植登记处1991年报告，用HLA匹配的同胞

异基因骨髓移植治疗急淋白血病1193例，其中在第一次缓解后移植的5年无病生存率为50%。⚫患者年龄＜50岁⚫自身骨髓移植是在白血病获得缓解后利用自己骨髓在大剂量放、化疗后进行移植。⚫7年无病生存率，急淋为48%±2%，急非淋白血病为44%±5%，从完全缓解到自身骨髓移植的间隔时间以6个月以上为

佳。⚫自体外周血干细胞移植：先用药物动员患者的干细胞加速释放至周围血中，然后利用白细胞分离机采集外周血中干细胞保存。在患者大剂量放、化疗后，再回输给患者。⚫脐血干细胞移植