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靶向治疗专题知识讲座VEGF概述❖也被称为血管渗透因子（VPF）❖结合于膜受体酪氨酸激酶（RTK）RTKs激发信号转导级联反应VEGF结合不止一个RTKRTKs位于不同的细胞类型2靶向治疗专题知识讲座VE

GF家族及其受体血管形成淋巴管形成血管形成淋巴管形成PlGF=胎盘生长因子3靶向治疗专题知识讲座VEGF的功能❖血管形成血管通透性内皮细胞活化、生存、迁移和增殖❖淋巴管形成❖免疫应答抑制树突状细胞

成熟促进免疫细胞（如造血干细胞、单核细胞）的生存和迁移4靶向治疗专题知识讲座VEGF在肿瘤生长中的功能❖VEGF刺激肿瘤血管形成血管形成是肿瘤生长所必需的❖VEGF刺激形成的肿瘤血管为异常血管易渗漏，形态扭曲发育异常❖VEGF是发育不全的肿瘤血管的生长因子❖VEGF可以抑制肿瘤的免疫应答

❖VEGF在许多肿瘤中过表达5靶向治疗专题知识讲座VEGF是血管形成关键的介导因子缺氧↑COX-2↑NO↑癌基因释放VEGF结合并活化VEGF受体内皮细胞增殖血管形成合成VEGF的上游激活剂下游信号传

导通路生存迁移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O26靶向治疗专题知识讲座正常脉管系统与肿瘤脉管系统正常血管肿瘤血管成熟的因子出现支持细胞出现很少依赖于生存因子通透性差降低整合素表达易渗漏支持细胞少优先表达整合

素αvβ3,αvβ5,andαvβ1生长和生存因子（VEGF等）出现7靶向治疗专题知识讲座VEGF与异常的肿瘤血管Thurstonetal.Science.1999;286:2511.野生型小鼠的血管VEGF

过表达小鼠的血管8靶向治疗专题知识讲座靶向VEGF的原理❖抑制VEGF可以阻止新的肿瘤血管的生长可以导致血管消退可以增强抗肿瘤免疫反应❖绝大部分肿瘤过表达VEGF❖在动物模型中抑制VEGF可以抑制肿瘤的生长9靶向治疗专题知识讲座VEGFR的小分子抑制剂10靶向治疗专题知识讲座11靶向

治疗专题知识讲座Vatalanib(PTK787/ZK222584)❖1、是人工合成的小分子拮抗剂，❖2、对目前已知VEGFR均有抑制作用❖3、还能抑制PDGFR-(platelet-derivedgrowthfactorr

eceptorbeta)和c-Kit❖临床前资料示能抑制裸鼠移植瘤的生长及血管形成12靶向治疗专题知识讲座❖药代动力学示剂量可高至1000mg/d,口服吸收良好，半衰期3－6小时；❖药动学示大于等于1000mg的日剂量是生物起效的剂量❖但bid的用法可

以使谷浓度明显增高13靶向治疗专题知识讲座FOLFOX4±PTK/ZKCONFIRM-1随机Ⅲ期临床研究HechtJRetal,ASCO2005,AbstractLBA3.既往未经治疗的转移性结直肠癌患者n=1,168FOLFOX4/PTK

/ZK奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉点滴大于2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时持续静滴第1-2天,每2周1次PTK/ZK1,250mg口服，每日一次n=585FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200m

g/m2静脉点滴大于2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时持续静滴第1-2天,每2周1次安慰剂每日一次口服n=583主要终点：无进展生存期和总生存期次要终点：缓解率和毒性14靶向治疗专题知识讲座CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK结果❖PFS比单用FOL

FOX4仅稍有提高，但无统计学差异HechtJRetal,ASCO2005,AbstractLBA3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4缓解率（％）4246无进展生存期（月）7.77.615靶向治疗专题知识讲座CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK毒性反

应HechtJRetal,ASCO2005,Abstract3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4+高血压－3级21%6%静脉血栓7%4%动脉血栓3.6%1.7%出血NS穿孔NS16靶向治疗专题知识讲座SU5416（semaxanib）

❖小分子人工合成的VEGFR-1和-2抑制剂❖体内外实验能抑制依赖VEGF的上皮细胞增生，增加B16和GL261细胞的放疗敏感性❖毒性较大❖II期临床试验在软组织肿瘤、转移性肾癌、恶黑、激素耐药的前列腺癌中未证实单药有明显抗肿瘤活性❖III期试验未能证实联合FU、CF

对晚期结直肠癌有帮助未再进一步进行临床研究17靶向治疗专题知识讲座Sorafenib(BAY43-9006)❖是一种新型口服多激酶抑制剂，针对多个靶点❖对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-

KIT)均具有抑制作用❖既能抑制KIT和FLT-3受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖又能通过抑制VEGFR和PDGFR受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成18靶向治疗专题知识讲座Sora

fenib治疗肾癌－－Targetstrail❖TARGETs为多中心、随机、双盲III期对照试验，收入903例晚期肾癌患者❖随机接受安慰剂和Sorafenib400mgbid组❖结果：治疗组的无进展生存期为6月，安慰剂组为3月，（P＜0.000001）总生存方面治疗组为19.3月

，安慰剂组为14.3月（P＝0.01）安慰剂组的50％患者在转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6月。19靶向治疗专题知识讲座Sorafenib治疗肝癌的II期试验❖最初的国际多中心Ⅱ期临床试验，采用索拉非尼单药❖400mg，每日2次，连续

口服❖治疗137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者❖独立评价的结果：❖2.2%与5.8%的患者经治疗后分别获部分或微小缓解❖33.6%获至少为期16周的疾病稳定❖总的临床获益率为41.6%❖中位无疾病进展时间4.2月；❖总生存期为9.2个月❖

Ⅲ/Ⅳ度毒副反应主要包括疲倦（9.5%）、腹泻（8.0%）与手足综合症（5.1%）。20靶向治疗专题知识讲座SHARP试验❖一项国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入了602例晚期肝细胞癌患者❖为验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌的疗效❖评价索拉非尼在改善OS、症状无进展时间、TTP、肿瘤控

制率及患者生活质量等指标方面可能存在的优势❖随机给予安慰剂或索拉非尼（400mg，每日2次，连续口服）治疗❖SHARP研究的初步结果❖与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的总体生存期❖两组严重不良反应发生

率无显著差异❖在负责数据监测的数据管理中心(DMC)建议下，SHARP研究已经提前终止，并让所有安慰剂组患者开始接受索拉非尼治疗。21靶向治疗专题知识讲座Sorafenib不良反应1、皮肤症状包括痤疮、红斑、剥脱性皮炎2、胃肠道症

状包括腹泻、食欲减退、消化不良、口腔炎、胃肠反流等3、白细胞减少，疲劳等4、感觉神经病变22靶向治疗专题知识讲座SU11248(Sunitinib)❖新型口服多靶点TK抑制剂，针对VEGFRs、PDGFR-β、c-Kit、FLT3❖药代动力学示口服吸收良好，半衰期长，约40小时23靶向治疗专题知识

讲座❖多中心的II期试验发现作为一线治疗失败的晚期肾癌二线治疗❖63例患者❖40％获PR❖27％SD，❖中位TTP8.7月（95％CI5.5-10.7）❖中位OS16.4月（95％CI10.8-notattained）❖双盲随机对照多中心III期试验（对比sunitinib同安慰剂治疗格列

卫耐药的GIST）❖病情进展后揭盲，安慰剂组可转入治疗组❖Sunitinib明显延长TTP（6.3vs1.5m，p<0.00001）❖明显延长了OS（p<0.0067）❖2006年1月，该药背FDA批准用于

肾癌和格列卫耐药的GIST.24靶向治疗专题知识讲座VEGF的单克隆抗体25靶向治疗专题知识讲座贝伐单抗❖IgG1单克隆抗体❖与VEGF高亲和力结合❖直接抑制VEGF的活性❖阻断VEGF与内皮细胞表面的VEGFR1(Flt-1)核VEGFR2(KDR)相互作用从而抑制肿瘤血管形

成26靶向治疗专题知识讲座靶向VEGF或VEGFR的一线和二线治疗的临床实验总结Ⅲ期数据Ⅱ期数据一线治疗AVF2017g(Hurwitz等)CONFIRM-1(Hecht等)AVF2192g(Kabbinavar等)TREE-2(H

ochster等)二线治疗ECOG3200(Giantonio等)BOND(Cunningham等)BOND-2(Saltz等)27靶向治疗专题知识讲座伊立替康注射5FU/LV±贝伐单抗AVF2107g随机Ⅲ期临床研究HurwitzHetal.NEnglJMed2004;350:2335–42

.既往未治疗过的转移性结直肠癌静脉推注IFL+安慰剂n=412静脉推注IFL+贝伐单抗n=4035FU/LV＋贝伐单抗n=1疾病进展伊立替康5-FU注射500mg/m2LV20mg/m2伊立替康125mg/m24周为一个疗程，共6个疗程5FU/LV5FU500mg/m2静脉推注LV5

00mg/m26周为一个疗程，共8个疗程贝伐单抗5mg/kg每隔2周×主要终点：生存期次要终点：PFS,RR,缓解期，安全性和生活质量疾病进展疾病进展进展后不用贝伐单抗进展后允许用贝伐单抗进展后允许用贝伐单抗28靶向治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗生存期Hurwit

zHetal.NEnglJMed2004;350:2335–42伊立替康+贝伐单抗伊立替康+安慰剂中位生存期伊立替康+贝伐单抗:20.3个月伊立替康+安慰剂:15.6个月风险比=0.66(95%可信区间:0.54,0.81)P=.0000315.620

.3生存期（月）29靶向治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗无进展生存期(PFS)HurwitzHetal.NEnglJMed2004;350:2335–42伊立替康+贝伐单抗伊立替康+安慰剂中位无进展生存期伊立替康+安慰

剂:6.24个月伊立替康+贝伐单抗:10.55个月风险比=0.54(95%可信区间:0.45,0.66)P<0.000016.210.6无进展生存期（月）30靶向治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗无进展生存期(PFS)HurwitzHetal

.NEnglJMed2004;350:2335–42终点伊立替康+安慰剂n=411伊立替康+贝伐单抗n=402P总缓解率(%)完全缓解部分缓解中位缓解期(月)复发风险比34.82.232.67.144.83.741.010.40.6.004.00131靶向

治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗结论❖伊立替康+注射5FU/LV+贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗中位生存期提高导30%,无进展生存期提高到69%,缓解率达到29%(35%到45%)❖与仅次于最佳的化疗方案伊立替康＋注射

5FU/LV比较在选取的患者中毒性反应可以接受❖中位生存期为25.1个月的患者亚组提示，贝伐单抗+伊立替康一线治疗后序贯奥沙利铂二线治疗可能是转移性结直肠癌最佳的治疗方案。33靶向治疗专题知识讲座注射5FU/AF±贝伐单抗AVF2192g随机Ⅲ期临床研

究KabbinavarFF,etal.JClinOncol2005;23:3706–12转移性结直肠癌一线治疗n=209注射5FU/AF注射5FU/AF+贝伐单抗（5mg/kg/2周）有209名不适于5FU/

LV/伊立替康治疗患者的多中心、随机临床实验❖主要目标：总生存期❖次要目标：缓解率和无进展生存期❖患者不适于AVF2107g入组研究疾病进展疾病进展34靶向治疗专题知识讲座AVF2192g:5FU/AF±贝伐单抗生存期及PFS❖中位生存期

❖12.9vs16.6个月❖风险比=0.79❖P=.15❖中位无进展生存期❖5.5vs9.2个月❖风险比=0.48❖P=.0002KabbinavarFFetal.JClinOncol2005;23:3706–1235靶向治疗专题知识讲座注射5FU/AF±贝伐单抗在不适用伊立替康的患者中作为一线

治疗❖没有显著提高中位生存期（12.9到16.6个月，P＝0.159）二线治疗的疗效？❖提高了无进展生存期（5.9到9.2个月，P=0.0002）❖没有显著提高缓解率（15％到26％，P＝0.055）联合次最佳方案5FU/LV注射❖在选取的患者中毒性反应是可以接受的Kabb

inavarFFetal.JClinOncol2005;23:3706–12.36靶向治疗专题知识讲座奥沙利铂为基础的治疗＋贝伐单抗TREE-1和TREE-2Ⅱ期临床研究Hochsteretal,ASCO2005,Abstra

ct3515.TREE1既往未经治疗的mCRC(N=147)TREE2既往未经治疗的mCRC(N=213)mFOLFOX(n=49)奥沙利铂85mg/m2,D1+亚叶酸钙350mg,第1天+5-FU400mg/m2弹丸注射+2,400持续静

脉滴注,大于46小时,第1天,每2周1次bFOL(n=50)奥沙利铂85mg/m2,第1、15天+亚叶酸钙20mg/m2+5FU500mg/m2弹丸注射,第1,8,和15天，每4周1次CapOx(n=48)奥沙利铂130mg/m2第1天;卡培他滨1,000mg/m2

Bid,第1-14天,每3周1次mFOLFOX-B(n=71)mFOLFOX+贝伐单抗5mg/kg每2周1次bFOL-B(n=70)bFOL+贝伐单抗5mg/kg每2周1次卡培他滨(n=72)卡培他滨850mg/m2Bid+贝伐单抗7.5mg/kg每3周1次R主要终点：在开始的12周内出

现3/4级毒性反应次要终点：疾病进展事件和总生存期R37靶向治疗专题知识讲座TREE-2:奥沙利铂＋贝伐单抗疗效Hochsteretal,ASCO2005,Abstract3515.TREE-1mFOLFOX(

n=49)bFOL(n=50)CapOx(n=48)ORR（确认，％）40.820.027.1TREE-2mFOLFOX-B(n=71)bFOL-B(n=70)CapOx-B(n=72)ORR（确认，％）5

23445❖TREE-2组加入贝伐单抗可以提高客观缓解率(ORR)(P=.011)38靶向治疗专题知识讲座TREE-2:奥沙利铂＋贝伐单抗不良事件❖TREE2加入贝伐单抗增加了肠穿孔、3/4级高血压、伤口不愈合的发生率4.7%的bFOL-B患者发生肠穿孔Hochsteretal,AS

CO2005,Abstract3515.FU+OxFU+Ox+贝伐单抗mFOLFOX30%45%bFOL48%47%CapeOx49%50%因不良事件停药❖TREE-2组加入贝伐单抗可以提高客观缓解率(ORR)(P=.011)39靶向治疗专题知

识讲座FOLFOX4±贝伐单抗作为mCRC的二线治疗ECOG3200随机Ⅲ期临床研究GiantonioBJetal,ASCO2005,Abstract2.二线，初次应用贝伐单抗的转移性结直肠癌患者n=822FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉滴注大于

2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时持续静滴第1-2天,每2周1次n=290贝伐单抗10mg/kg每2周1次(n=243)因疗效较其他组差，于2003年3月终止FOLFOX4+贝伐单抗奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉点滴大于2小

时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时持续静滴第1-2天,每2周1次贝伐单抗10mg/kg每2周1次主要终点：总生存期次要终点：缓解率和无进展生存期40靶向治疗专题知识讲座E3200:FOLFOX4±贝伐单抗作为mCRC的

二线治疗疗效GiantonioBJetal,ASCO2005,Abstract2.结果FOLFOX4+贝伐单抗FOLFOX4P总缓解率（％）21.89.2<.001中位无进展生存期（月）7.24.8<.0001中位总

生存期（月）12.910.8.0018❖FOLFOX4+贝伐单抗增加了无进展生存期和总生存期41靶向治疗专题知识讲座E3200:FOLFOX4±贝伐单抗作为mCRC的二线治疗疗效GiantonioBJetal,ASCO2005,Abstract2.月风险比=0.

76AvsB:P=.0018BvsC:P=.95总生存期（％）AFOLFOX4+贝伐单抗（12.9个月）BFOLFOX4（10.8个月）C贝伐单抗（10.2个月）42靶向治疗专题知识讲座E3200:FOLFOX4±贝伐单抗作为mCRC的二线治疗不良事件

❖FOLFOX4/贝伐单抗治疗组的患者发生高血压、出血、神经病变、呕吐和蛋白尿的机率显著高于单用FOLFOX4组GiantonioBJetal,ASCO2005,Abstract2.不良事件FOLFOX4+贝伐单抗FOLFOX4P3/4级高血压5%/1%2%/<1%.0183/4级出

血3%/1%<1%/0%.0113/4级神经病变16%/<1%9%/<1%.0163/4级呕吐9%/1%3%/<1%.01043靶向治疗专题知识讲座44靶向治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗贝伐单抗相关的毒性HurwitzH

etal.NEnglJMed2004;350:2335–42.伊立替康+安慰剂n=397%患者伊立替康+贝伐单抗n=393%患者出血－3、4度2.53.1血栓事件16.219.4动脉1.03.3静脉15.216.1深静脉血栓6.38.9肺栓塞

5.13.6高血压－任何分级8.322.43级2.311.0蛋白尿－任何分级21.726.52级5.83.13级0.80.8胃肠道穿孔01.5P<0.01†P<0.01†资料中IFL+安慰剂组与伊立替康＋贝伐单抗组的中位持续时间没有进行差异校正(27.6周vs40

.4周)+只包括至少接受过一种临床研究药物的患者45靶向治疗专题知识讲座