【文档说明】靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择-课件.ppt，共(38)页，4.392 MB，由小橙橙上传

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靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择一、前言：驱动基因－精确治疗之基础1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp

5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFRM+40%未知29%2014NCCN指南推荐更新EGFR检测更为重要2014NCCN指南与既往不同在：腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要做检测（I类证据）/推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/

混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变NCCN2014V1;EGFRTKI(若在一线治疗未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一线维持治疗未使用)EGFR

突变型EGFR野生型二、一线初始化疗失败后EGFR状态明确者二线的选择EGFR突变一种可反映从治疗中可能获益信息的临床或生物学特征。预测指标EGFR突变具有预测和预后的价值一种可客观测量且可反映未治疗的患者

可能结局信息的临床或生物学特征。预后指标ItalianoA.JournalofClinicalOncology.2011；29(35):4718-4718.西班牙研究：特罗凯二线突变治疗RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究

(SLCG):肺癌EGFR突变筛查研究PFS概率1.00.80.60.40.20012243648时间(月)PFS13.0OS概率1.00.80.60.40.20012243648时间(月)OS27.0特罗凯二线突变特罗凯二线突变Paz-AresL,etal.2012ESMOAb

stract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大样本汇总分析：一线以外EGFR突变患者，TKI的PFS优于化疗92项研究，3521例EGFR突变NSCLC患者引发出的一点考虑：一线TKI的PFS研究药物

对照组ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡铂紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡铂紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0

.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼顺铂多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58%:

15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡铂吉西他滨83%:36%13.7:4.6月22.728.9月（HR0.16）（HR1.04）EGFR突变患者若一线治疗未使用TKI，二线应

尽早使用TKI√一线、二线应用TKI的PFS究竟如何？EGFR野生型：二线首选化疗调整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的HR=0.72(0.55–0.94)L

og-rankp=0.012.4月2.9月PFSTAILOROS5.4月8.2月调整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的HR=0.78(0.51–1.

05)Log-rankp=0.10EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲赛YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1

.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)时间(月)CTONG0806研究二线治疗药物选择EGFR突变：首选TKI，尽早应用EGFR野生：首选化疗三、一线初始化疗失败后EGFR状态不明者二线的选择目前

组织标本EGFR检测面临诸多挑战个体化治疗需要进行大量的病理检测(如EGFR&ALK&MET等），对于较晚期的患者标本取得困难，标本量不够标本取材方法要求高标本检测周期较长若反复活检从操作或伦理角度都有困难EGFR无法检测：如何推测

EGFR突变可能性？通过临床病理学特征的优势人群选择药物?中国腺癌EGFR突变率约50.2%不吸烟腺癌EGFR突变率约60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162

.腺癌是EGFRTKI疗效优势人群（PIONEER研究）亚裔晚期肺腺癌患者的分子流行病学特征(PIONEER)ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.EGFR突变阳性男性EGFR突变阳性女性交互P

=0.38456.541.55037.56262.57534.8020406080患者比例(%)未吸烟(n=184)(n=577)曾吸烟(n=277)(n=24)偶尔吸烟(n=60)(n=4)习惯性吸烟(n=301)(n=23)55.946.628.262.537.5400204060

80患者比例(%)0-10(n=288)(n=594)交互P=0.338校正包/年后性别间P值=0.107>10-30(n=264)(n=24)>30(n=262)(n=10)吸烟状态吸烟包/年变量对比估计回归系数SE估计OR(95%CI)P值截距0.4310.

075种族印度vs中国-1.4370.3030.24(0.13-0.43)<0.001泰国vs中国0.1350.2021.14(0.77-1.70)越南人vs中国0.7170.2122.05(1.35-3.10)菲律宾人vs中国0.070.2741.07(0.63-1.83)包/年>10

-30vs0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)<0.001>30vs0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)TRUST：中国患者PFS亚组分析腺癌亚组的PF

S达到8.05个月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位PFS(月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性别男性(n=296)4.83.98-6.27女性(

n=223)9.176.9-10.91吸烟状态未吸烟(n=284)9.27.82-10.94曾/正吸烟(n=235)4.143.38-5.09组织学鳞癌(n=95)3.092.76-3.98腺癌(n=381)8.056.6-9.36支气管肺泡癌(n=

20)13.3351.97-22.7大细胞癌(n=3)1.410.36-6.54其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST中国患者OS亚组分析腺癌亚组的OS达到15.67个月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位OS(月)95%CI

所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性别男性(n=296)13.311.56-14.72女性(n=223)18.469.46-13.93吸烟状态未吸烟(n=284)18.7615.64=20.7曾/正吸烟(n=235)11.999.

46-13.93组织学鳞癌(n=95)8.576.14-13.4腺癌(n=381)15.6714.65-18.79支气管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA大细胞癌(n=3)4.530.36-11.27其

他(n=20)15.694.57-22.7台湾研究：不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯®PFS更长概率5.17.21.00.80.60.40.20时间(月)010203040特罗凯®(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,eta

l.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55台湾研究：腺癌亚组特罗凯®DCR更高DCR(%

)P=0.025P=0.02®EGFR状态不明对于肺腺癌，尤其女性、不吸烟患者EGFR突变可能性超过50%，二线用药首选TKI具有合理性尤其对于化疗耐受性较差、一线化疗效果不理想的患者有理由首先考虑特罗凯四、一线

初始TKI治疗失败后选择MSKCC在EGFR突变NSCLC患者中进行的一项研究EGFRTKIPD“获得性耐药”7–21天洗脱期临床研究61例患者14例疾病激增47例完全洗脱中位19个月23%住院或在洗脱期间死

亡ChaftJE,etal.ClinCancerRes2011;17(19):6298-6303.TKI耐药的三种临床模式YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、

发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛)组成无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展•疾病控制≥6个月•与既往评估比较，肿瘤负荷微小

增加•症状评分≤1快速进展•疾病控制≥3个月•与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加•症状评分：2局部进展•疾病控制≥3个月•孤立的颅外或颅内进展；•症状评分≤1三种TKI耐药模式的处理策略化疗继续TKI继续TKI加局部干预YangJJ,etal.LungCancer2

013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展•疾病控制≥6个月•与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加•症状评分≤1快速进展•疾病控制≥3个月•与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加•症状评分：2局部进展•疾病控制≥3个月•孤立的颅外或颅内进展；•症状评分≤

1NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后：◆有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKI◆无症状的患者可以继续使用TKINCCN2014V2.局部治疗/化疗+继续使用TKI继续使

用TKI进展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)进展后持续EGFRTKI治疗：疗效数据令人鼓舞nPD后的治疗结果研究中心数据库回顾

178化疗+厄洛替尼vs化疗持续厄洛替尼有ORR与PFS获益日本患者病史回顾性分析2335吉非替尼vs无吉非替尼持续吉非替尼有OS获益日本患者病史回顾性分析364EGFRTKIvs化疗持续EGFR-TKI有OS获益需要在前瞻性研究中验证

这些结果1.GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.2.NambaY,etal.2012ESMOAbstract1253.3.NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.ASPIRATION：

探索理想的TKI治疗时间正在进行中的研究：针对一线EGFRTKI进展后医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危险等1.ParkK,etal.2012ASOAbstractTPS7614.2.NCT01544179.厄洛替尼150mg/d•年龄≥18岁•

IV期/复发的NSCLC,•≥1个可测量病灶(≥10mm),•ECOGPS0-2•EGFR突变阳性根据RECIST的PD根据医生判断*的PD厄洛替尼150mg/d主要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索

理想的TKI治疗时间PFS2PFS1IMPRESS2(PI:TonyMok):探索进展后联合治疗的价值EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PD一线吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/

铂类主要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性TKI持续应用联合局部治疗－－局部进展与局部治疗25例EGFR突变、ALK阳性克唑替尼TKIs治疗PFS110.0月有限部位恶化（含脑转移）继续克唑替尼TKIs治疗

PFS26.2月PD2012ASCOAbstractNo:7526、752718例EGFR突变TKIs治疗PFS119.0月继续TKIs治疗PFS210月PD有限部位恶化（除脑转移）局部治疗（放疗、手术）局部治疗（放疗、手术）ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗PD后继续用于临床获益的患者

OuSH,etal.AnnOncol2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治疗进展后的中位OS：16.4月vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.17–0.42;P<0.0001克唑替尼初始治疗的中位OS：29.6月vs.10.8月HR=0.30;95%CI:0.19

–0.46;P<0.0001继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)一线TKI治疗失败后处

理策略小结⚫尽管有指南、有共识，但缺乏强有力的证据，难做标准⚫TKI不同的失败模式，必然内含不同的机制⚫不但需要前瞻性、大样本的临床随机研究，更需基础研究确定其不同的分子机制，有目的地进行干预⚫目前的策略，

只能作为临床实践的一种参考五、如何选择更具优势性的TKI类型名称疗效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib+++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZ

D9291+++？?+CO-1686+++？?+驱动基因、作用机制、耐药机制：难分高下厄洛替尼罗氏吉非替尼阿斯利康(AZ)埃克替尼浙江贝达阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib辉瑞成分名厄洛替尼吉非替尼埃克替尼阿法替尼(BIBW2992)Tomtovok®Dacomitinib(

PF-00299804)靶点EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4剂量150mg/天,口服250mg/天,口服125mg每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹泻皮疹、腹泻皮疹，腹泻腹泻,皮疹腹泻,皮疹

NSCLC适应症EGFRMut+*，维持治疗，化疗失败后的2/3L治疗EGFRMut+患者，化疗失败后的2/3L治疗化疗失败后的2/3L治疗EGFRMut+患者的1L治疗化疗和/或可逆性EGFR-TKIs失败后的2

/3L治疗dataonfileEGFRTKI与ATP竞争可逆或不可逆地结合于EGFR胞内区TK的ATP结合部位*，Elotinib已经在被FDA和EMA批准Mut+1L适应症，中国NDA申请已递交MedianPF

S(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doubletchemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160GefitinibIPASSFirs

t-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG3LUX-LUNG6

5.6LUX-LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURETarcevaEUSmPC2013;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013GefitinibSmPC201

0;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013疗

效：III期研究数据一/二代EGFRTKIs无明显差异厄洛替尼吉非替尼阿法替尼含铂双药不良反应：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽视PatientswithAE(%)Rosell,etal.

LancetOncol2012;Wu,etal.WCLC2013;Zhou,etal.LancetOncol2011Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed

2010Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013皮疹腹泻甲沟炎1009080706050403020100EURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSUR

ELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3

405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibNRNRNRGrade1–2Grade3–4第二代与第一代TKI的头对头对比研究晚期NSCLC•腺癌•EGFR突变+•一线治疗•PS0-1阿

法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11N=264随机ARCHER1050晚期NSCLC•腺癌•EGFR外显子19/21突变•一线治疗•PS0-1随机Dacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11N=440第二代的EG

FR-TKI疗效如何，有待于临床研究的验证三代不可逆EGFRTKIs：AZD9291、CO16861.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.2.SoriaJCetal.2013WCLCO03.06.•15/35位患者部分缓解(证实+未证实)•9/18位T7

90M+的患者部分缓解(证实+未证实)•T790M+的患者给予900mgBID的CO-1686缓解率为67%•9个患者中有8个在接受CO-1686治疗之前为TKI快速进展的患者%变化T790M阴性T790M阴性突变状态未知n=34AZD92914

0200-20-40-60-80-100既往EGFRTKI治疗线数继续治疗，未进展进展(1例患者进展后继续治疗)自基线变化(%)治疗时间(周)*CO-1686治疗前立即给予EGFR抑制剂CO1686100806040200-20-40-60-80-1

001222422116221524181182130********研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2v

s47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6

%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3

30819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCL

C2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCeta

lASCO2012,WuYLetalASCO2013八项随机研究确立EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性患者地位无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说：对于EGFR突变患者TKI在RR、PFS比化疗具有显著优势但我们是否也

应该注意到隐含的故事：目前的EGFR-TKI的RR、PFS是否达到了平台？EGFR-TKI疗效的决定因素在于EGFR驱动基因，耐药机制多样化，更广泛地抑制基因种类究竟会有多大价值？二线治疗总结一线初始化疗

失败后一线初始TKI治疗失败后明确EGFR突变状态人群EGFR状态未知腺癌人群二线治疗TKI的选择突变型尽早使用TKI；野生型化疗优选使用TKI似乎获益更大根据不同的耐药模式而定，继续使用TKI特罗凯PFS较长并且不良反应比新一代TKI更轻谢谢