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利巴韦林在临床抗病毒治疗中的重要作用北京地坛医院谢尧教授利巴韦林联合治疗是丙肝治疗的里程碑1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.LindsayKetal.Hepatolo

gy.2001:395-403.3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.4.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82.5.MannsMP,etal.Lancet.20

01;358(9286):958-65.6.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7.134466010203040506070普通干扰素1998年1普通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年680派罗欣®2004年34225PEG-IFNα

-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案只要获得SVR后，超过99%的患者无复发997名经派罗欣®单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到

SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCVRNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。Swainetal,EASL20070204060随访期间病毒维持阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%人数=9

97163666759398.9%联合治疗联合治疗ALT‘正常’患者单药或联合治疗HIV–HCV共感染患者有效的抗病毒治疗需要依靠病毒复制的抑制和免疫调节双重机制AdaptedfromFerenciP,etal.ViralHepRev1999;5:229701stdose14–28daysl

ogHCVRNAMaintenancephaseDetectionlimit24–48weeksInductionphaseAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN利巴韦林的作

用机理直接抑制病毒复制•RNA聚合酶将RTP（三磷酸盐）错误插入后，导致RNA链合成提前中止从而抑制了病毒复制。竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶•利巴韦林磷酸化后产物（RMP）是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)的竞争性抑制剂，它可以

导致病毒RNA合成所需GTP的耗竭，从而部分抑制HCV病毒复制免疫调节•利巴韦林可以使Th1/Th2平衡转向Th1反应优势，有利于病毒的清除诱导丙肝病毒的变异•利巴韦林的致死性诱变作用降低了病毒的免疫逃避和对抗抗病毒压力的能力，从而增强了IFN的作用DixitN

&PerelesonA,CellMolLifeSci2006;63:832派罗欣®联合治疗方案—利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%FriedM,etal.NEJM2002;347:975患者比例(%)01020304

05060708090100n=224453224453132313SVR复发派罗欣®180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣®180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCVRNA为阴性利巴韦林累积暴露剂量和SVR率—完成治疗的基因

1型患者0102030405060708090>97%>80-97%>60-80%0-60%总体n=427EOT率SVR率复发率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007利巴韦林

累积暴露剂量P=0.0006利巴韦林的暴露剂量越高，获得的SVR率越高，—基因2/3型Shiffman,EASL2003疗程中途停药24周内依从性<80%24周内依从性>80%020406080100SVR(%)

917533利巴韦林是慢性丙肝临床治疗方案不可或缺的关键药物利巴韦林是联合治疗方案中的关键药物，对获得SVR的与聚乙二醇干扰素几乎同样重要利巴韦林可以有效预防突破和复发，提高SVR率设计临床试验和诠释临床研究结果都应该考虑到患者的利巴

韦林用药情况利巴韦林足量用药，确保治疗成功◆对患者采用适当的起始剂量◆疗程中尽可能维持足量用药•如果患者对此剂量无法耐受则建议小幅度减量•使用细胞生长因子维持利巴韦林用量提高SVR率预防突破和复发利巴韦林剂量对临床研究的

结果有何影响？基因1/4型基因2/3型COPEGUS*Rebetol**COPEGUS*Rebetol**欧洲说明书当血红蛋白<10g/dl，利巴韦林用量降至600mg/天当血红蛋白<8.5g/dl停药美国说明书治疗指南1,21.StraderDB,etal.Hepat

ology2004;11472.DienstagJL,etal.Gastroenterology2006;130:231利巴韦林剂量调整方案*与派罗欣联合使用（COPEGUS处方说明）**与佩乐能联合使用（Rebetol处方说明）我们从IDEAL研究设计谈起…随访随访随访佩

乐能®1.5µg/kg/周+利巴韦林按体重给药(800-1400mg/天)佩乐能®1.0µg/kg/周+利巴韦林按体重给药(800-1400mg/天)派罗欣®180µg/周+利巴韦林1000-1200mg研究时间（周）0482472随机分组基因1

型，初治患者n=2880设盲治疗组非盲治疗组http://www.schering-plough.com患者比例（%）010203040>85-105kg14%40-65kg>75-85kg>65-75kg>105-125kg80012001400100012001000派罗欣®组

>佩乐能组2组剂量相等18%22%34%11%利巴韦林起始剂量JacobsonIM,etal.Hepatology2007;46:971佩乐能组派罗欣®组派罗欣®治疗组：派罗欣®+利巴韦林1000-1200mg/天佩乐能治疗组：佩乐能+

利巴韦林800-1400mg/天利巴韦林剂量比较：佩乐能组>派罗欣®组利巴韦林用药剂量（mg/天）IDEAL研究的设计方案存在偏倚A+利巴韦林(1)VsB+利巴韦林(2)AVsB?2组的利巴韦林用药方案不同，存在对某一组明显的偏倚1

、IDEAL研究佩乐能组和派罗欣®组的利巴韦林起始剂量不同2、IDEAL研究佩乐能组和派罗欣®组的利巴韦林剂量调整方案不同3、EPO（促红素）的使用时机不同利巴韦林用药剂量>15mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性510152520血红蛋白<10g/

dL的发生率所有患者：派罗欣®180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol2006;62:6990.00.20.40.60.81.0利巴韦林剂量(mg/kg)观测值中位值95%置信

区间按照mg/kg/天对比各组利巴韦林起始剂量40–65kg65–75kg75–85kg85–105kg105–125kg80010001000100010001200120012001200140012.3202515.413.311.815.415.415.413.

31614.114.114.111.413.311.211.49.611.4051015202530利巴韦林剂量(mg/kg/天)佩乐能治疗组：佩乐能+利巴韦林800-1400mg/天派罗欣®治疗组：派罗欣®+

利巴韦林1000-1200mg/天RBV安全剂量4周时RBV的浓度是SVR的预测因素4周时的利巴韦林血药浓度和SVR相关研究设计：Peginterferonα-2b(1.5μg/kg/week)+利巴韦林(800-1

200mg/day);n＝22,G148周,G2/324周RBV的浓度（分界值为2mg/L）和SVR有显著相关性MaynardM,etal.EASL2007.Abstract619.SVR*(%)4周时RBV血药浓度(mg/L)<1.511.51-1.731.74-2.43>2.

434周时RBV的血药浓度(mg/L)206502040608010033506805SVR*(%)≤2>22715702040608010086P=.05P=.03n=n=*MeasuredthroughquantitativePCR.200mg200mg200mg1000mg83%4

00mg1000mg71%400mg600mg60%>65–85kg1000mg40–65kg800mg>85–105kg1200mg>105–125kg1400mg<75kg1000mg>75kg1200mg600mg佩乐能®+利巴韦林派罗欣

®+利巴韦林体重利巴韦林起始剂量利巴韦林首次减量标准600mg75%800mg80%600mg50%首次减量之后利巴韦林剂量起始剂量的百分比(%)利巴韦林首次减量之后，派罗欣®组的用药剂量明显较低IDEAL研究的设计方案存在偏倚A+利巴韦林(1)

VsB+利巴韦林(2)AVsB?2组的利巴韦林用药方案不同，存在对某一组明显的偏倚1、IDEAL研究佩乐能组和派罗欣®组的利巴韦林起始剂量不同2、IDEAL研究佩乐能组和派罗欣®组的利巴韦林剂量调整方案不同3、EPO（促红素）的使用时机不同010203040>85-105kg14%40-65

kg>75-85kg>65-75kg>105-125kg6001000100060060080018%22%34%11%根据研究设计首次减量后，利巴韦林剂量明显有利佩乐能组在利巴韦林首次减量之后才使用EPO派罗欣®治疗组：派

罗欣®+利巴韦林1000-1200mg/天佩乐能治疗组：佩乐能+利巴韦林800-1400mg/天2组剂量相等利巴韦林剂量：佩乐能组>派罗欣®组患者比例（%）佩乐能组派罗欣®组利巴韦林用药剂量（mg/天）当利巴韦林用药剂量>10mg/kg/天，

SVR率呈剂量依赖性SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol2006;62:6990.00.20.40.60.81.0SVR可能性利巴韦林剂量(mg/kg)基因1型：派罗欣®180g/周+

利巴韦林1000/1200mg/天观测值中位值95%置信区间510152520首次减量后，派罗欣®组体重较大的患者利巴韦林暴露剂量相对更低，受到的影响更大40–65kg65–75kg75–85kg85–

105kg105–125kg600600800600800600100060060010009.215159.210.69.410.612.39.2887.111.87.19.59.585.74.85.7051015202530佩乐能治疗组：佩乐

能+利巴韦林800-1400mg/天派罗欣®治疗组：派罗欣®+利巴韦林1000-1200mg/天利巴韦林剂量(mg/kg/天)RBV有效剂量IDEAL研究首次减量后利巴韦林剂量(mg/kg)的变化情况体重分层佩乐能组派罗欣®组2组RBV剂量差

异mg/kgmg/kgmg%50kg12120-60kg10100-70kg11.58.62.9+34%80kg107.52.5+34%90kg11.26.74.5+67%100kg106.04.0+67%110kg9.15.53.6+65%120kg8.45.03.4+68%治疗中利巴韦林减量

原则—不宜减量过快SVR(%)67%36%69%65%52%010203040506070n=4利巴韦林累计剂量的水平(13-48周)变化趋势P=0.0103≥97%80–<97%60–<80%<60%总体146*4516211ReddyKetal.EASLApril13-17,2005.Par

is,FranceAbstract59613-48周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响0102030405060佩乐能1.5µg/kg+利巴韦林(800mg)佩乐能1.0µg/kg+利巴韦林(800-1400mg)

21%10%SVR率30%22%复发率患者比例（%）pegINterferonalfa-2b+固定RBV剂量与按体重给RBV治疗非裔美洲CHC疗效比较JacobsonIM，Hepatology.2007Oct;46(4):982-90IDEAL研究结果0102030405060佩乐能

1.5µg/kg+利巴韦林(800-1400mg)佩乐能1.0µg/kg+利巴韦林(800-1400mg)派罗欣®180µg+利巴韦林(1000-1200mg)41%38%40%SVR率SVR（%）慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定

义SVR基线治疗过程复发HCVRNA阴性HCVRNA水平检测限StraderD,etal.Hepatology2004;39:1147；FarciP,etal.PNAS2002;99:3081◆EOT：疗程结束时H

CVRNA为阴性；◆复发：疗程结束时HCVRNA为阴性，随访结束时转为阳性；◆SVR：随访结束时HCVRNA为阴性。EOT疗程结束随访随访结束复发率=(EOT率－SVR率)EOT率IDEAL研究结果0102030405060佩乐能1.5

µg/kg+利巴韦林(800-1400mg)佩乐能1.0µg/kg+利巴韦林(800-1400mg)派罗欣®180µg+利巴韦林(1000-1200mg)41%38%40%SVR率24%20%32%复发率患者比例(%

)利巴韦林的累积剂量显著影响复发率利巴韦林在联合治疗方案中，可以有效预防突破和复发，提高SVR率利巴韦林足量用药对减少复发率最为关键，影响最为显著由于IDEAL研究设计中，利巴韦林的用药方案理论上有可

能导致复发率上升，降低SVR率SVR—慢性丙肝治疗过程中利巴韦林必须足量用药才能达到的终极目标慢性丙型肝炎抗病毒治疗—利巴韦林临床用药关键起始足量争取保量全程使用小幅度减量对于获得EOT的患者，若整个疗程始终坚持利巴韦林足量用药，则：C.提高SVR率的同时也提高了复

发率A.极有可能由于复发而无法获得SVRB.可以有效降低复发率，提高SVR率D.降低复发率的同时也降低了SVR率对于获得EOT的患者，若整个疗程始终坚持利巴韦林足量用药，则：C.提高SVR率的同时也提高了复发率A.极有可能由于复发而无法

获得SVRB.可以有效降低复发率，提高SVR率D.降低复发率的同时也降低了SVR率谢谢