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长效CCB治疗高血压的地位与新药阿折地平片进展王斌13776655329wangbindicky@163.com2高血压认识的进展1931年--“高血压可能是一种不该予以干预的重要的代偿机制，即使我们有把握可以控制它。”PaulDudleyWhite,MD1946年--“过分努力地去降低血压

可能并没有好处RWScott,MD.1946遗憾的是◆高血压并不是一个简单的人体代偿的过程，◆而成为一种不断进展的疾病。◆高血压的发展已威胁到人类的安全。◆几十年的流行病的数据使人们加深了对高血压危害的认识冠心病风险（14年随访）N=<140/90mmHgB=>140/90;<

160/95mmHgH=>160/95mmHg发病率100200NBHNBH50岁以下人群6911714371111128KannelWBetal.DisChest.1969;56:43-5230到62岁，按入选时血压值分组50岁以上人群血压每增加20/10mm

Hg心血管死亡风险增加一倍LewingtonSetal.Lancet.2002;60:1903-1913.心血管死亡风险SBP/DBP(mmHg)012345678115/75135/85155/95175/105高血压的危害血压水平升高⚫卒中发病和死亡增加⚫冠心病发病和死亡

增加⚫心力衰竭发病和死亡增加⚫肾脏疾病发生危险⚫大动脉及周围动脉病变危险增加中国高血压治疗现状（2002）ChinJhypervol12No.6487-489患病率患病人数高血压18.8%>1.6亿糖尿病2.6%>2000

万糖耐量异常1.90%2000万超重22.80%2亿肥胖7.10%>6000万高TC(>5.72mmol/L)2.90%1.6亿人次高TG(>1.7mmol/L)11.90%低HDL(<0.91mmol/L)7.40%中国钙拮抗剂在高血压治疗中的地位◆钙拮抗剂占600家医院降压额销售第一位◆200

6年京沪粤25000名门诊高血压患者调查：该拮抗剂使用占55%◆Syst-China、STONE、CINT、FEVER中国大规模抗高血压试验均用钙拮抗剂◆钙拮抗剂（CCB）对国人降压效果好CCB在高血压治疗中的地位◆CCB是非常好的抗高血压药物◆无论是起始治疗、联合治疗都是很好的降压选

择（ALLHAT等）◆ACCOMPLISH证实:CCB+ACEI>利尿剂+ACEI◆ASCOT：特别是中国人群，CCB是非常理想的药物，中国人应当尽早的使用CCB◆长效CCB依从性高，联合用药方式最广—[ACC2009]专访HenryR.Black、NormanKaplan、Suzanne

Oparil2009国际循环网美国心脏病学学会（ACC）年会系列报道10JNC指南推荐的降压治疗起始药物JNC-7ESC/ESH-2007NICE/BHS-2006WHO/HIS-2007JSH-2009CalciumChannelBlockerCC

B被多个国际指南推荐为起始/联合降压治疗的一线药物2007ESC/ESH指南：六种降压药中，CCB联合配伍最广噻嗪类利尿剂β阻滞剂α-受体阻滞剂钙拮抗剂ARBACEI类2009年：对2007ESC/ESH指南再评价ACEI/ARBCCB利

尿剂抗高血压治疗“去繁就简”2009荟萃分析：CCB减少冠心病，与ACEI等效我国单纯收缩期高血压患病率高中华预防医学杂志.2005;39:7-1035-4445-5455-6465-74年龄（岁）ISH患病率（%）05101520252.0%5.7%12.7%22.1%高

脉压的心血管死亡风险高于SBP/DBP联合升高JNC7指南：积极控制ISH显著减少心脑血管事件CCB是唯一拥有冠心病合并ISH治疗循证证据的CCBJNC7高血压指南积极控制单纯收缩高血压意义重大，能够显著减少总体死亡、心血管死亡、卒中和心衰事件的发生冠心病指南对CCB的评价

长效CCB地位逐步提升197520072007CCB被用于治疗心绞痛：缓解症状欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于血管痉挛性心绞痛欧洲高血压指南：CCB增加优先适应证—冠脉粥样硬化中国稳定型心绞痛指南：合并高血压患者的

一线用药20072007：ESC高血压指南注：黄色字体为与2003年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应证推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用CCB单纯收缩期高血压（老年）心绞痛左室肥厚颈动脉/冠状动

脉粥样硬化妊娠黑人高血压下列情况下，优先使用二氢吡啶类CCBEurHeartJ.2007;28:1462–536.2007：ESC急性冠脉综合征指南推荐CCB治疗血管痉挛性心绞痛EurHeartJ,2007;28598–1660.2007：中国慢性稳定型心绞痛指南中华心血管病杂志.

2007;35:193.长效CCB作为初始治疗药物合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物（证据水平B）心血管病学分会CCB的冠心病循证历程198019851990199520002005临床前临床认识到Ca在动粥中的作用认识到CCB

作用机制的可能益处CCB可抑制Ca内流入血管壁CCB动物（兔子）试验CCB猴试验INSIGHTINTACTACTIONCCB减少冠脉新发病变CCB减少IMT及冠脉钙化、临床事件N-CAPTIBETENCORE1ENCO

RE2SPRINTISPRINTIITIBBSPREVENTCAMELOT降压药物的多效性MMP=金属蛋白基质LonnEetal.EurHeartJSuppl.2003;5(supplA):A43-A8.

WassmanSetal.EurHeartJ.2004;6(supplH)MasonRPetal.ArteriosclerThrombVascACEIs/ARBsCCBs↓纤维蛋白溶解↓单核细胞迁移↓胶原基质形成↑内皮功能↑斑块稳定性↑动脉顺应性↓MMP活性↓胆

固醇在膜内沉积两者↑NO↑氧化应激↓炎症↓血小板凝聚↓VSMC增生↑内皮功能↑动脉顺应性按照冠心病进展的不同阶段评估不同CCB的临床获益内皮损伤轻度狭窄中度狭窄重度狭窄≤30%31-50%>51%ENCOREIENCOREIIACTIONJMIC-B

INTACTINSIGHTPREVENTCAMELOT遵循证据，优化治疗——让CCB冠心病获益最大化选择CCB时临床考虑的因素根据症状根据冠脉病变进程根据CHD合并疾病情况根据血压水平CCBs的发展□第一代C

CB，传统CCB硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓□第二代CCB，缓解剂型硝苯地平控释片非洛地平缓释片□第三代CCB长效片长半衰期A氨氯地平长半衰期B阿折地平Azelnidipine的发展日本三共(Sankyo)与宇部(

Ube)开始研究申请注册199020022003三共Calblock批准在日本上市2009□日本第一制药三共株式会社旗下的当家品种之一，2004年创下600万美元的销售收入，2005年同比增长了366.7%，进入全球畅销药物前500名，销售额达到了2800万美元。我国阿折地平简

要资料【通用名】阿折地平片。【英文名】AzelnidipineTablets3-（1-二苯基甲基氮杂环丁基）-5-异丙基-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯；分子量：582.65；分子式：C33H34N4O6N

HC2H5OOCCH3NH2O贝琪®NO2NO药代动力学比较阿折地平达峰时间2-3h血浆蛋白结合率91%半衰期19-23h氨氯地平硝苯地平6-12h0.5h95%90%30-45h2h阿折地平MembraneApproach阿折地平传统的DHP类钙拮抗剂从血中直接进入钙通道大部分经细胞膜

摄取从血中直接进入钙通道阿折地平MembraneApproach几小时之后传统的DHP类钙拮抗剂阿折地平细胞膜贮存24小时平稳降压高血压患者在每天一次服用16Mg剂量的阿折地平6周后，血浆药物含量与平均血压（BP）的变化小林和夫，本態性高血圧症患者における2種類

のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬長期投与時の血圧日内変動に及ぼす影響阿折地平与氨氯地平降压疗效相似在我国222例的Ⅱ期临床试验与苯磺酸氨氯地平对照治疗轻、中度高血压的疗临床试验，每天一次、每次一片，结果显示贝琪与氨氯地平降压疗效相似(P>0.05)T(week)有效率％246850607080

9063.89%55.56%69.44%90.74%90.74%85.19%96.30%苯磺酸氨氯地平阿折地平阿折地平与氨氯地平疗效相似azelnidipine8weeks8-16mg/day(n=54)Amlo

dipine8weeks2.5-5mg/day(n=54)YamagishiTHypertensRes.2006Oct;29(10):767-73.azelnidipineamlodipineSBP(mmHg)-24.1±11.8-20.4±11.7DBP(mmHg)-14.1±10.7-12.2

±7.7阿折地平的安全性评估例数心悸头痛头晕/昏浮肿失眠胸部烧灼苯磺酸氨氯地平阿折地平123对照组不良反应10例，发生率为9.01%，试验组不良反应3例发生率为2.70%!数据来源：我国Ⅱ期双盲对照临床试验阿折地平的安全性评估5146例轻、中度高血压患者，服用aze

lnidipine12周对其安全评估，不良反应占3.5%！➢GAMMA.酶17例（0.3％）➢肝功能异常12例（0.2％）➢感觉异常6例（0.1％）➢恶心5例（0.1％）➢胃部不适5例（0.1％）➢血肌酐增加5例（0.1％）➢甘油三酯增加5例（0.1％）日本上市后第4次安全

性定期报告2003年5月高血压患者心率与死亡关系Caチャネルブロッカーの将来展望‐アゼルニジピンの位置づけProgressinMedicinevol.24.no.11200411阿折地平降压同事不引起发射性心动过速为期15周对SHR投与阿折地平，HR与SBP的变化Scher

AM.Controlofarterialpressure:measurementofpressureandflow阿折地平降压同事不引起发射性心动过速以111例轻度及中度原发性高血压患者为对象，于每日早饭后单独口

服阿折地平8~16mg1次，连续服用52周，结果发现服药2周后血压就开始显著下降，并长期保持稳定持续的降压作用，而脉搏没有变化ProgressinMedicineVol.24.On.102004.1039阿折地平的减慢心率作用KizukuKURAMOTOHypert

ensRes2003;26:201–208Amlodipine5mg/Day,n=236weeksAzelnidipine16mg/Day,n=226weeks降低血压同时降低心率50100血压mmHgP

<0.001观察期治疗期15020050100150200心拍数/minP<0.05在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周165±5/95±7mmHg142±6/82±8mmHgアゼルニジピンの本態性高血圧患者における抗動脈硬化

作用の検討糖尿病性脏器保护作用表示阿折地平对GA化率的效果。GA化率由16.2±0.2%显著降低为14.8±0.3%。血清糖化白蛋白化率在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周

アゼルニジピンの本態性高血圧患者における抗動脈硬化作用の検討阿折地平显著降低U-Alb水平的肾脏保护作用在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周アゼルニジピンの本態性高血圧患

者における抗動脈硬化作用の検討表示阿折地平对U-Alb的效果，U-Alb由32±15mg/g·肌酸酐显著降低为18±12mg/g·肌酸酐尿中微量清蛋白（U-Alb）阿折地平的抗氧化作用1.02.0LPO(nmol/ml)1.5±0.31.1±0.4P<0.01观察

期治疗期研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者12例，4周观察期后开始给予阿折地平，1日1次，1次8－16mg，12周治疗期阿折地平对血清过氧化脂质（LPO）的效果2007アゼルニジピンの降圧効果と抗動脈硬化作用－アムロジピンとの比較延缓IMT及动脉粥

样硬化进展阿折地平对颈动脉内膜中层厚度（IMT）的效果研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者12例，4周观察期后开始给予阿折地平，1日1次，1次8－16mg，12周治疗期2007アゼルニジピンの降圧効果と抗動脈硬化作用－アムロジピンとの比較1.02

.0IMT(mm)1.0±0.30.8±0.2P<0.01观察期治疗期谢谢！