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医学ppt1EGFRTKIs耐药后治疗策略研究进展医学ppt2TKIs耐药的方式—药理性和生物性Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014医学ppt3EGFR-TKI获得性耐药机制

Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014EGFR靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%医学ppt4EGFRTKI耐药后治疗选择EGFRTKI耐药继续TKI治疗加或换化疗局部治疗获益程度？合适患者？TKI+化疗？化疗？哪些

患者需要？新药的研发二次活检新药临床研究医学ppt5RECIST标准进展后持续TKI治疗?医学ppt6ASPIRATION研究：在RECIST进展后继持续TKI治疗18岁IV期EGFRM+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2•入组标准：18岁，

确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOGPS0-2•排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林•主要终点：PFS1(至RECIS

TPD或死亡的时间)•次要终点：PFS2(如RECISTPD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o医学ppt7患者治疗情况筛查(

n=359)入组(n=208)ITT(n=207)安全性(n=207)ITT(n=207)PFS1RECISTPD事件患者(n=171)PD后无法接受治疗的患者(n=36)PD后未接受厄洛替尼治疗(n=78)PD后接受厄洛替尼治疗(n=93)PD后仍接受后续治疗患者(n=14)

PFS2事件患者(n=70)退出患者(n=9)PFS1事件为死亡患者(n=5)无PFS1事件患者(仍接受一线治疗(n=21)无PFS1事件但退出患者(n=10)K.Park,etal.2014ESMOAb

stract1223o医学ppt8医学ppt9•结论：•RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗•可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者•需要随机对照研究来验证医学ppt11一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于E

GFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究•设计：多中心、前瞻性研究•目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式•研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期

EGFR突变/复发NSCLC•主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D组，N=6

4，13%)PD后持续TKI(C组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时，中止TKI(B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI(A组，N=148，29%R-PDEGFR-TKIR-PD但未出现临

床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD医学ppt12研究结果•R-PDFS=264d；

C-PDFS=461d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹”•中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期研究结论：

•约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月•TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告•初始TKI

治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好•1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.医学ppt13医学ppt14继续TKI+化疗vs化疗?医学

ppt15IMPRESS研究：继续TKI+化疗vs化疗N=265•18岁(日本20岁)•WHOPS0-1•组织学确认IIIB/IV期•EGFR突变阳性晚期NSCLC•既往未化疗•一线吉非替尼治疗后获得CR/PR4个

月或SD6个月•研究随机前疾病进展(RECIST)<4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂2

50mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：•OS•ORR•DCR•安全性与耐受性•健康相关QOL探索性终点：•生物标志物中位随访11.2个月随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(<65vs.>=65岁)，既往吉非替尼

疗效(SDvs.PR/CR)MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.医学ppt16研究人群基线特征MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.医学ppt17ORR&DCR(ITT)OR=0.9295%CI

:0.55-1.55P=0.760患者OR=1.3995%CI:0.74-2.62P=0.308OR>1代表对吉非替尼有利MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.医学ppt18

医学ppt1933%成熟度医学ppt20IMPRESS研究结论•IMPRESS是第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机III期研究•IMPRESS显示，对于EGF

R突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能改善PFS，两组间ORR或DCR也没有差异。•OS数据不成熟(次要终点；33%的事件)，不能得出任何结论–安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势–后续治疗不

均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利•IMPRESS结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.医学ppt21医学ppt22化疗与靶向的序贯作用•拮抗作用：EGFR-TKIs将肿瘤细胞阻

滞于G1期，减弱了多西他赛在M期的作用(先靶向后化疗)•协同作用：EGFR-TKIs可增强多西他赛的促凋亡作用(先化疗后靶向)DavisAM,etal.ClinicalLungCancer2006,7(6):385-

388.厄洛替尼多西他赛凋亡凋亡细胞周期厄洛替尼诱导G1停滞，阻断多西他赛M期活性MG2SG1多西他赛厄洛替尼凋亡细胞周期多西他赛诱导M期阻滞与凋亡，并为厄洛替尼增强MG2SG1医学ppt23初治、未选择人群：TKI与化疗同步联合未见生存获益.1+1≈1：化疗同

步联合TKI显示出拮抗作用？GiacconeG,JClinOncol2004;22:777-84HerbstRS,JClinOncol2004;22:785-94GatzemeierU,JClinOncol2007;25:1545-52HerbstRS，JClinOncol2005;23:

5892-9..医学ppt24化疗与TKI的间插治疗模式•FASTACT-II研究：一线治疗医学ppt25EGFRTKI耐药后：化疗与TKI的间插治疗TKI获得性耐药患者27例继续TKI治疗d2-16PEM:d1中位6个疗程•O

RR25.9%•DCR77.8%•mPFS7.0个月•mOS11.4个月医学ppt26吉非替尼的再治疗•入组标准：–在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者–体力状况(PS)0-2分，没

有接受过根治性外科手术或放射治疗–吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)•主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响NambaY,etal.LungCancer.2013Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400时间

(天)吉非替尼再治疗(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治疗(n=270)：中位774天P0.001OS(%)医学ppt27EGFRM+一线吉非替尼二线化疗三线吉非尼替治疗有效≥6个月1stPD2n

dPD治疗有效≥4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组CTONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究Re-Challenge治疗模式：期待研究结果医学ppt28EGFRTKI耐药后：临床现象的异质性EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展局部进展持

续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.个体化治疗医学ppt29新药临床研究——第三代TKI及其它?医学ppt31第三代EGFR-

TKI：针对T790M对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性RansonM,etal.2013ESMOLBA33.医学ppt32AZD9291治疗TKI耐药NSCLC

的I期研究数据更新队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mg6个研究组剂量递增队列未根据T790M状态预选扩展队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测⚫研究人群：✓既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR

或全身治疗方案次数无限制✓EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI⚫主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性⚫次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效YangJ,et

al.2014ESMOAbstract449PD医学ppt33全体可评估患者疗效反应YangJ,etal.2014ESMOAbstract449PD医学ppt34AZD9291用于T790M+患者疗效YangJ,etal.201

4ESMOAbstract449PD医学ppt35医学ppt36医学ppt37第三代TKI的安全性比较KimDW,etal.2014ASCOAbstract8011.医学ppt38其他耐药基因对应化合物的研发进展CancerMonth00,2014医学ppt47EGFRTKI耐药后治疗策

略：现实版EGFRTKI获得性耐药继续TKI治疗？加或换化疗？局部治疗？继续TKI治疗PFS获益3.1月单用化疗TonyMork教授：尽可能长时间的TKI治疗，然后，换用化疗。寡转移/复发灶医学ppt48未来发展方向医学ppt49EGFRTK

I耐药后治疗策略：理想版第三代EGFRTKIEP方案其他旁路信号通路抑制免疫靶向治疗？化疗？医学ppt50谢谢您的关注！此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！