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原发性肝癌联合分子靶向治疗临床应用初步结果中国医学科学院肿瘤医院目录▪联合索拉非尼临床应用初探▪积极处理不良反应▪如何选择患者2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可评估的73例（84.9%）获得慈善赠药56例(76.7%)未获得赠药30例(继续用药中6例)一般资料（）联合索拉

非尼临床应用初探中国医学科学院肿瘤医院数据联合索拉非尼临床应用初探临床使用标准·预期生存>3个月·无法切除和/或转移性进展期·有影像学可评价的病灶·评分0-2分B和C·A级或B级中国医学科学院肿瘤医院数据治疗方案：索拉非尼400日，，间隔12

h持续用药，介入治疗期间不停药服药前后2h禁止高脂饮食如出现Ⅲ/Ⅳ级限制性毒副作用，酌情予剂量减半或停药联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（一）患者（73）平均年龄，岁55.2（3185）男性，n（%）66（90.4）评分，n（%）025（34.2）12

45（61.7）3（4.1）分级，n（%）A68（93.2）B5（6.8）分期，n（%）BC52（71.2）21（28.8）联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（二）患者（73）肝炎病毒感染，n（%）无感染7（9.6）BC60（82.2）5（6.8）未查2（2.7）肝硬化，n（%）有24（32

.9）无不明47（64.4）2（2.7）联合索拉非尼临床应用初探联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（三）患者（73）既往治疗，n（%）手术12（16.4）局部治疗69（94.5）未行其他治疗5（6.8）肝外转移，n（%）肺转移肾上腺转移7（9.6）1（1.4）腹腔转移1（1.

4）门脉癌栓，n（%）6（8.2）进入慈善时应答（）例数（%）临床获益率（）56（76.7）疾病进展（）17（23.3）联合索拉非尼临床应用初探结果统计（截止2011年5月，尚未达到中位，亦无同期对照数据）不良反应药物相关不良反应，n（%）级

别患者N=73所有3度手足皮肤反应42（57.1）21（28.6）腹泻27（39.3）8(10.7)高血压23（32.1）8(10.7)疲乏13（17.9）3(3.6)肌痛10（14.3）5(7.1)脱发8（10.7）0口腔溃疡1

3（17.8）0联合索拉非尼临床应用初探病人个体化方案调整及处理保证病人足量持续用药疾病进展患者分析（17/73）进展/全部分级，n（%）B4/5分级，n（%）C10/21肝炎病毒感染，n（%）有无15/622/5肝外转移，n（%）0/9门脉癌栓，n（%）0/6停药或减量11/13靶向

药物停药或减量影响疗效？现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，而非灭活剂，所以存在停药反弹的危险如格列卫治疗就明确建议剂量不低于200，否则影响疗效抑制剂不应在早期未观察到效果即放弃用药；不应在治疗获益的情况下中断治疗；进展期患者应足量连续服用，无时限限制靶向药物停药或减量影

响疗效？停药原因患者因素家属因素经济因素环境因素地理因素副反应无法耐受其他因素依从性如何保证？？？目录▪联合索拉非尼临床应用初探▪积极处理不良反应▪如何选择患者靶向药物的安全性◼靶向药物的不良反应较化疗药物相对低◼广泛应用后，其特异的不良反应引起重

视◼靶向药物联合有哪些不良反应？◼更加需要引起我们的关注靶向药物常见的不良反应◼皮肤粘膜毒性◼腹泻◼血压升高▪索拉非尼治疗耐受性良好，多为1/2级索拉非尼治疗常见不良反应（％）（％）索拉非尼安慰剂索拉非尼安慰剂（297）（302）（149）（75）级别全部3/4全部3/4全部3/4全部3/

4所有803552158229398手足皮肤反应21830451130腹泻39811226650脱发1402025010疲乏22416420381皮疹/脱皮16111020170高血压522119210厌食1403113030恶心110811111

11J.19(2009)260.(3.0)索拉非尼治疗患者减量/停药比例0%2%4%6%8%10%12%腹泻皮疹/脱屑SHARPOrientalHFSR患者减药比例8%5%11.4%7.4%3%▪期研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常

见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝脏功能障碍M.,,.NJ2008;359:378-90.,..2009;10(1):25-34.0%2%4%6%8%10%12%胃肠道事件肝脏功能障碍SHARP患者停药比例

乏力6%5%5%手足皮肤反应▪口服多吉美后出现最多的副反应▪一般在用药两周左右出现▪并达到最严重，后逐渐减轻▪疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）中国(62)(451)所有分级3/4级所

有分级3/4级手足皮肤反应36(58.1%)10(16.1%)134(30%)25(6%)脱发41(62.9%)0122(27%)1(<1%)疲乏24(32.3%)0165(37%)22(5%)厌食25(40.3%)1(1.6%)73(16%)4

(1%)腹泻39(59.7%)4(6.45%)195(43%)11(2%)高血压22(35.5%)8(12.9%)76(17%)16(4%)皮疹23(37.1%)018(40%)25(6%)手足皮肤反应发生的可能机理◼

靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚不清楚◼病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多1◼可能与直接抑制和/或阻断◼其下游的信号途径2有关1.C..2005;6(7)

:4912.D.T.,..200611手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑无疼痛无功能缺失患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变痛感强烈功能完全丧失影响患者日常活动的皮肤改变可能会有痛感功能未受影响可能会轻微

影响日常活动1级2级3级手足皮肤反应常规处理▪一般治疗：▪加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦▪使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液▪对症治疗：▪局部使用含尿素的乳液或润滑剂▪如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗▪推荐：▪尿素软膏或双氟可龙戊酸酯▪请足疗师治疗，防止足部皮肤持续

增厚随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解..2007;30:519-524.腹泻▪腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应▪可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变与基线相比大便次数增加<4次/天每日大便次数比基线水平增加

7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗与基线相比大便次数增加4～6次/天，需要静脉补液<24小时级别描述1级出现生命危险，例如血液动力学紊乱2级3级4级腹泻分级*v3◼常规处理◼避免可加重腹泻的食物(辛辣，油

腻和咖啡因)◼避免大便软化剂和纤维素◼药物治疗◼患者首次出现临床症状时即开始治疗◼洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达）◼标准剂量(易蒙停)：起始剂量4，随后每4小时2;严重时起始剂量4，随后每2小时2腹泻

处理▪饮食宜低脂,油大即引起腹泻加重▪服药时间建议:▪早10点▪晚9/10点(睡眠时胃肠蠕动减弱，可避免夜间便意，影响睡眠)▪餐后食香蕉一根,2-3根/日▪富含镁离子,缓解胃肠粘膜过度分泌▪缓解肠道痉挛,减轻肠道过度蠕动引起的不适腹泻个案处理经验√手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关

,42,2006,548-556血压升高大部分的抗血管生成药物都存在血压升高的不良反应!H,.,2007,7:475血管生成抑制剂导致高血压的可能机制与的抑制有关血管系统对血压的调节◆内皮细胞/血小板分泌2↓◆血管密度异常（小血管及毛细血管）◆血管僵硬◆内皮素功能紊乱血压升高高血压的监

测与处理..(2007).:10.1016.2007.11.037◼基线血压监测-关注隐性高血压◼全部患者治疗的前6周每周进行血压监测◼对有高血压病史的患者，每天自行监测血压监测！高血压的监测与处理◼标准抗高血压治疗：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、等◼优化药物选择(非肝代谢)：◼缬

沙坦(代文.80~320)；◼阿替洛尔(氨酰心安,50~100)◼(海捷亚,12.5~100);◼替米沙坦(美卡素,20~80)..(2007).:10.1016.2007.11.037◼血压难以控制◼

氨氯地平(络活喜，2.5~10)◼经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量或停药治疗靶向治疗联合应关注的其他问题肝功能损害▪索拉非尼对总体人群肝功能无显著影响▪肝癌患者的肝功能损伤很大程

度可能源▪于基础肝脏疾病研究研究索拉非尼组安慰剂组索拉非尼组安慰剂组(N=297)(302)(N=149)(75)升高9(3%)24(8%)2(1.3%)0升高47(16%)51(17%)2(1.3%)1(1.3%)胆红素升高30(10%)33(

11%)5(3.4%)2(2.6%)肝功能损伤问题两个大型期研究显示安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似(3.0)术语基线胆红素<1.5×基线胆红素>1.5～3×安慰剂272索拉非尼266安慰剂27索拉非尼24所有级别高胆红素血症9%6%7%42%¾级高胆红

素血症6%4%7%33%7%3%4%4%所有级别肝功能异常*7%9%11%25%¾级肝功能异常†3%3%0%4%其他肝胆疾病9%8%15%13%:根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的发生率*注：V3.0肝功能异常定

义：1级2级3级4级—黄疸扑翼样震颤肝性脑病或肝昏迷†：正常值上限关于胆红素升高高胆红素血症分级：1级（1.5×)，2级（1.5-3.0×),3级（3.0-10.0×)，4级（>10.0×).▪索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：▪间接胆红素在

肝脏通过酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过途径，对于酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素的升高关于胆红素升高患者不同肝

功能状况用药建议患者–评分具体特性胆红素轻微升高评分中主要以胆红素项目升高为主评分≤7分体能状态评分良好索拉非尼的治疗建议1－2以标准剂量开始治疗，并根据情况调整剂量初始剂量应考虑适当减量；再根据耐受情况调整剂量,.:B—.2009;14:67–69,,.I:60301.J.

200910;27(11):1800-5.对于在索拉非尼治疗过程中出现的胆红素升高现象应根据患者的其他肝功能指标及全身状况进行综合判断胆红素升高患者索拉非尼应用胆红素水平索拉非尼剂量1.5×4001.5-3.0×400>3.0×不建议使用索拉非尼总胆

红素正常上限为25，>50时可识别黄疸肝功能相关问题总结▪索拉非尼无显著增加肝功能损伤倾向▪关注胆红素水平及凝血功能（、血小板）▪肝功能急性损伤时，减量或停药应对不良反应小结▪索拉非尼的不良反应大多轻微可控▪积极处理不良反应，可以提高患者依从性，

减少其导致的剂量调整及停药，保证用药时间，进而提高疗效▪处理不良反应还可以告知患者寻求以下帮助：▪多吉美护士▪免费800热线▪其他专科医师（如皮肤科、消化内科、心内科等）目录▪联合索拉非尼临床应用初探▪积极处理不良反应▪如何选择患者如何选择患

者▪服药时机：与联合应用，期间无需停药▪肝功情况:正常值3倍以下▪体能状态：评分0-2▪肿瘤大小、位置是否有远处转移不影响疗效▪能做的患者,都可以服用索拉非尼▪选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果▪选择合适患者，提高患者依从性，延长用药

时间，使治疗顺利进行➢肝癌进展迅速，疾病越晚期越难以逆转➢选择肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益➢晚期患者越早接受索拉非尼治疗获益越好如何选择患者我们对索拉非尼到底期望值应多大？▪联合应用患者更获益▪充分认识和索拉非尼利与弊▪联合应用使疾病稳定时间延长，

实现带瘤长期生存▪总体生存时间进一步被延长▪效果互补：有效控制肝脏病变▪索拉非尼控制全身状况▪谢谢