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RDS的发病：早产儿vs足月近足月儿1RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023RDS的流行病学●是极早早产儿患病和死亡的主要原因●在活产婴儿，发病率约为1%●在美国每年约有30,000–40,000例●出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻R

DS的严重程度●RDS在24–30周的新生儿中发病率约为50%大于30周者约为25%2RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023RDS病因和发病机理--II型细胞与表面活性物质•表面活性物质的成分：脂类、蛋白、碳水化合物。脂类占80-90%（

卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D•18-20周开始产生，35-36周迅速增加3RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023表面张力与RDS的发病吸气呼气4RDS和表面活性物质替代治疗

4/23/2023选择性早产(indicated)自然早产RDS风险胎龄（周）5RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023肺液和新生儿适应6RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023肺液吸收与呼吸

窘迫发生率Helveetal,Neonatology2009;95:3477RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023剖宫产与肺液的吸收•大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道(ENaC)完成•传统认为的机械性

（产道挤压）仅起部分作用•选择性剖宫产缺乏体液（激素）变化，使胎儿-产后的过渡发生障碍•鼻上皮细胞钠吸收降低与TTN相关(Barker,JPediatr,1997)8RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023后期早产儿肺液吸收与呼吸困难肺液的生理分

泌：有效液体分泌(4-6ml/kg/h)对于肺发育是必要的液体分泌紊乱会引起肺发育不良9RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023围产期肺液运动分泌和吸收均依赖于离子转移上皮细胞钠离子通道(ENaC)与肺液转运相关，在肺液清除中起到限速作用出

生时从分泌转为吸收ENaC表达和活性受激素调节10RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023胎龄与ENaC表达Helveetal,Pediatrics2007AlphaBeta11RDS和表面活性物质替代治疗4/23

/2023皮质激素与肺液的吸收•ENaC在肺上皮细胞的高峰表达时间是足月儿！•近足月儿(Nearterm)ENaC表达降低，使肺液吸收延迟•大剂量激素能使ENaC转录增加，使近足月儿肺液吸收增加（实验研究）•但临床产后激素应用对肺液清除的效

果较差12RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023选择性剖宫产与RDS发生率•37周的选择性剖宫产，RDS的发生率为73.8/1000•38周为42.3/1000•39周为17.8/1000•美国妇产科学会（ACOG）在2002年已推

荐选择性剖宫产应该在胎龄39周后，或等宫缩开始后进行13RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023RDS的预防问题14RDS和表面活性物质替代治疗4/23/20232010欧洲指南15RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023欧洲RDS指南--关于脐带延迟结扎•仍有争议•出生时有一半血液

在胎盘•延迟结扎30-45秒,增加8-24%血容量•Meta分析提示:–增加Hct–减少后期输血–降低IVH16RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023欧洲RDS指南--关于表面活性物质剂量•至

少100mg/kg磷脂•药动学提示:100mg/kg磷脂半衰期更长,急性期反应更好•多数采用一次性注入•对于<31周者预防性应用:–降低死亡率–减少气胸17RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023欧洲RDS指南--关于目标SaO2•指南:85%-93%,不超过95%–降低ROP和BP

D–没有证据表明早产儿对高氧耐受–也没有证据提示氧能耐受什么程度的低氧•近来的证据**18RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023关于早产儿目标血氧饱和度的争议19RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023关于目标血氧饱和度的争议20NEJM2010,May27RDS和表面活性物质替

代治疗4/23/2023关于目标血氧饱和度的争议—结果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2(85-89%)28.319.98.6高SaO2(91-95%)32.116.217.9P值0.210.04<0.00121NEJM2010,May27RDS和表面活性物质替代治疗4/23/

2023欧洲RDS指南--关于CPAP和机械通气•早期CPAP(COINStudy)•至少5cmH2O•HFOV:能募集肺,减少气胸,增加IVH?•不同的呼吸模式vs使用技术:“Techniqueismoreimportantthanmodeofventilationandthem

ethodthatismostsuccessfulinanindividualunitshouldbeemployed“22RDS和表面活性物质替代治疗4/23/202323RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023

病人入选标准与随机分组插管、呼吸机应用CPAP，8cmH2O建立呼吸分娩入选标准：25-29周早产儿24RDS和表面活性物质替代治疗4/23/202336周校正胎龄的临床预后呼吸机CPAPORO2需求35.

1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.8025RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023生后28天的临床预后CPAP呼吸机OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或机械通气64.4

%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8%0.6226RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023最终临床预后CPAP呼吸机P值表面活性物质38%77%<0.001机械通气（天）34<0.001气胸9.3%3%<0.001

27RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023肺气漏发生率012345678910PIE气胸机械通气CPAP28P=0.001RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023COINStudy与早期表面活性物质•CURPAPStudy（Curosurf®200mg/kg早期治疗并结合

nCPAP的研究）与COINStudy（延迟给予PS加nCPAP的研究）的临床效应比较•观察BPD、气胸等并发症及死亡率29RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023固尔苏200mg/kg早期治疗结合非创伤性机械通气新策略以降低BPD、气胸等并发症及死亡率30#SandriFeta

l.;AbstractpresentedatAPSCongress,May2009✱MorleyCJetal.;NEJM2008;358:700-8.‡VerderHetal.;ActaPaediatr.2009;98(9):1400-8$ThenCPAPandearlyres

cueCurosurf®arm(FiO2>0.4)oftheCURPAPtrialiscomparedtothenCPAPandlaterescuesurfactantarm(FiO2>0.6)oftheCOINtrial.RDS和表面活性物质替代治疗4/2

3/2023欧洲RDS指南--关于积极撤机•CPAP或NIPPV应用•允许性高碳酸血症:–pH7.22•SIMV应用,–常频：6-7cmH2O–高频：8-9cmH2O•Caffein应用：–减少呼吸暂停,减少BPD,减少神经系统异常31RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023RDS的预防问题

•预防早产?•产前皮质激素•后期早产儿产前皮质激素?•产后表面活性物质应用32RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023产前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸窘迫和RDS？•产前应用激素已证明能降低早产儿RDS和IVH的发生•对(>35周)选择性剖

宫产儿产前应用激素研究较少：–近足月儿（34-37周）产前激素：•减少呼吸窘迫•降低NICU的入院率•随机研显示：产前48小时用激素降低选择性剖宫产儿RDS的发生(Stutchfield,BMJ2005)33RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023对选择性剖宫产在产前用皮质激素

Stutchfield,BMJ200534RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023对选择性剖宫产在产前用皮质激素Stutchfield,BMJ2005•37-39周，选择性剖宫者•998例新生儿进行RCT研究•治疗组产

前48h应用倍他米松，对照组不用•结果：–两组NICU入院数分别为11和24例–呼吸窘迫的发生率分别为2.4%和5.1%–RDS分别为0.2%和1.1%–湿肺分别为2.1%和4.0%35RDS和表面活性物质替

代治疗4/23/2023后期早产儿产前皮质激素问题2010PAS资料•后期早产儿(34-37周)•产前用1个疗程皮质激素(倍他米松q12h,产前7天-6小时)•生后72小时肺功能检测(用表面活性物质前)3

6RDS和表面活性物质替代治疗4/23/20232010PAS资料37RDS和表面活性物质替代治疗4/23/202338RDS和表面活性物质替代治疗4/23/202339RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023表面活性物质蛋白、表面活性物质转运与RDS的发病

40RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023人类肺表面活性物质的组成成分•磷脂:有多种组分•脱辅基蛋白–SP-A–SP-D–SP-B–SP-C先天性免疫磷脂的吸附和分布DPPCPCPGPLcholprotein41RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023II型细胞表

面活性物质的合成42RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023SP-B和SP-C的作用部位43RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023SP-B和SP-B遗传性缺陷•在早产儿RDS的肺泡灌洗液中缺少活

化的SP-B肽•遗传性SP-B缺陷相关的呼吸衰竭对常规的治疗包括表面活性物质替代疗法、辅助通气和ECMO是难以起效的•目前仅一小部分SFTPB-相关疾病婴儿通过肺移植能延长存活44RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023慢性肺部疾病与部分SP-B缺陷(

partialSP-Bdeficiency)•在慢性肺疾病中发现的不太常见的突变–SP-B的产生减少–SP-B的功能降低•常因肺功能不全而需要间歇用氧•细胞外蛋白堆积、非典型巨噬细胞、肺纤维化•有个例报道：该病用皮质激素治疗有效，其机理可能与激素促进SP-B基因表达

有关45RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023遗传性SP-C缺陷•在人类的SFTPC基因突变与新生儿急性呼吸衰竭和婴儿及儿童的慢性间质性肺部疾病相关•SP-C相关肺部疾病可由于病毒感染或其他肺部应激而加重46RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023关

于ABCA3遗传性缺陷•ABCA3是ABC家族的一个成员•高度选择性地表达在肺泡2型细胞的板层小体•能利用水解ATP的能量对脂类进行跨膜转运，影响板层小体的形成以及肺表面活性物质的合成和功能•ABCA3基因突变是导致严重新生儿呼吸窘迫综合征

的一个重要原因47RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023MikkoHallman.NEJM..350;13，200448RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023正常ABCA3突变ABCA3突变49RD

S和表面活性物质替代治疗4/23/2023ABCA3基因突变与新生儿严重的呼吸衰竭•Shulenin研究了337例严重足月新生儿呼吸窘迫患儿基因突变（NEJM2004;350:1296）•47例属遗传性SP-B缺乏•6例SP-C缺乏•其他21例患儿有不明原因的严重表面活性物质缺乏,其中发现16

例有ABCA3突变(占76%)•多数患儿在生后1个月内死亡•83%有家族性•板层体缺陷，影响表面活性物质的生成50RDS和表面活性物质替代治疗4/23/202351RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023ABCA3基因多态性与RDS的关系Associatio

nofpolymorphismsintheABCA3geneandrespiratorydistresssyndromeinpreterminfants52RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023ABCA3基因多态性的研究•除致死性(如loss-of-function)ABCA3突变外，基因

多态性与疾病易感或程度的研究受到了重视–ABCA3基因E292V突变在正常和RDS新生儿中的发生率，前者<0.4%而后者为3.8%,且气胸发生率增加(Garmany,PediatrRes.2008)–SNPrs13332514与RDS的病程延长和BPD相关（Karjal

ainen,AnnalsofMedicine,2007）53RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023ABCA3基因多态性与RDS的关系•我们的研究目的：–分析ABCA3基因8个单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)与RDS的遗传易感性的关

系54RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023MinorallelefrequenciesoftheABCA3SNPsPolymorphismPretermRDSControlpvaluen=62n=62TermRDSControlpvaluen=33n=46875A>Trs3230

43rs313909rs150926rs170447rs45480502rs11867129rs13332514---0.0580.0080.0320.6130.565NS0.5480.452NS0.6130.565NS------------0.0160.022NS0.5000

.391NS0.5000.489NS0.4530.380NS---0.6610.633NS0.6720.659NS55RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023谢谢!56RDS和表面活性物质替代治疗4/23/2023