【文档说明】垂体生长激素瘤的诊断与治疗教学课件.ppt，共(60)页，2.614 MB，由小橙橙上传

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肢端肥大症的诊治进展.1内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略.2NENGLJMED2006;355:2558-73JCI2009;119(11)

:3189-3202生长激素的调控.3JCI2009;119(11):3189-3202.4NENGLJMED2006;355:2558-73生长激素异常分泌.5JCI2009;119(11):3189-3202生长激素瘤发生的分子机制.6JCI2009;119(11):3189-3202

生长激素瘤发生的相关基因.7内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略.8JCI2009;119(11):

3189-3202.9肢端肥大症流行病学发病率：3/百万人年（MelmedS，2006）3-4/百万人年（CookDM，2004）患病率：60/百万>95%为生长激素瘤MelmedS.NENGLJMED2006,

355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.10肢端肥大症流行病学延误诊断7-10年诊断科室:内科医生40%眼科口腔科妇科风湿科呼吸科NENGLJMED2006;355:2558-73.11肢端肥大症的危

害❖高致病率和致死率➢生长激素（GH）过度分泌导致的代谢后果➢生长激素瘤体直接压迫作用.12肢端肥大症的危害❖高致病率➢头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹（80%）➢骨骼畸形：大关节和骨关节病(70%)➢心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病（60%）➢呼吸功能障碍：睡眠

呼吸暂停综合征（50%）➢肿瘤：有争议患结肠癌风险增加2倍NENGLJMED2006;355:2558-73.13肢端肥大症的危害❖高致死率1.48➢高血压➢高血糖或糖尿病➢心脏病➢睡眠呼吸暂停➢高GH（>2-2.5ug/

L)、大龄、长病程、高血压死亡率高➢高IGF-1死亡率高独立预测因素：GH>IGF-1NENGLJMED2006;355:2558-73.14肢端肥大症临床特征NENGLJMED2006;355:2558-73.15肢端肥大症诊断❖显著的临床特征❖生长

激素异常分泌所致生化改变❖病变定位.16内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略.17生化诊断指标❖生长激素（GH）➢正常人脉冲式分泌，昼夜节律0.6ng/ml~60ng/ml➢肢端肥

大症患者多数显著升高,节律缺失范围大1ng/ml~>100ng/ml➢部分患者GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在术后1/3患者最低GH≤1ng/ml，IGF-1水平高➢GH﹤0.04ug/L(0.04ng/ml)可除外肢端肥大症COOKDM,etal.AACEAcromegalyGui

delines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会

.18生长激素测定影响因素❖生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性❖年龄和营养状态的影响❖生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准重复性差方法间差异大❖推荐用重组的人生长激素作为校正的参照NENGLJMED2

006;355:2558-73.19生化诊断指标❖胰岛素样生长因子-1(IGF-1)➢筛选肢端肥大症的敏感指标同性别、年龄段正常人群水平做标准绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见稳定、与24小时平均GH水平显著相关GH高到一定水平（20ug/L）呈现平台预后观察的有效

指标COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2

009;119(11):3189-3202.20生化诊断指标❖口服葡萄糖抑制GH试验(75gOGTT)➢应用40余年，诊断的金标准口服75g葡萄糖0，30，60，90，120分钟采血测定GH水平判定标准：有争议常用GH>1ng/ml提示肢端肥大症需

结合IGF-1水平GH应<0.3ug/L(0.3ng/ml),否则漏诊25%MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.21生化

诊断指标❖其他试验TRH兴奋GH试验GHRH兴奋GH试验GHRH水平测定对异位原因有益特异性50%COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.22定位诊断

目的：了解垂体GH瘤的大小和腺瘤与邻近组织的关系❖增强核磁共振(MRI):垂体病变（﹥2mm）❖计算机断层扫描(CT):肺部、腹部等异位病变❖核素标记的奥曲肽扫描：异位病变❖PET-CT:转移的恶性病变.23病理诊断❖病理类型：致密颗粒型＞50岁成人多见

、生长缓慢稀疏颗粒型青少年多见生长激素和泌乳素混合细胞瘤（25%）嗜酸干细胞腺瘤多激素分泌细胞腺瘤NENGLJMED2006;355:2558-73中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会.2

4NENGLJMED2006;355:2558-73.25治疗目的❖将血清GH水平控制到随机GH2.5ug/L,口服葡萄糖负荷后血清GH≤1ug/L;❖使血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内;

❖消除或者缩小垂体瘤并防止其复发;❖消除或减轻临床症状及并发症,特别是心脑血管、呼吸系统和代谢方面的紊乱；❖尽可能地保留垂体内分泌功能，已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会.26内容:1、

生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略.27治疗方式❖手术治疗首选➢经蝶窦：经鼻、经唇常用➢开颅少用❖药物治疗一线方案➢生长

抑素类似物（或生长抑素受体配体，SRL）➢生长激素受体拮抗剂➢多巴胺受体激动剂❖放射治疗二线方案.28手术治疗----目的➢恢复正常GH分泌和IGF-1水平➢解除压迫，恢复受累神经功能：如视神经受压和头痛➢缓解合并症，如睡眠呼吸暂停、心肌病变、高血压、关节炎➢保留垂体功能，恢

复肿瘤导致的垂体功能减退➢预防肿瘤复发➢获取组织用于病理和学术研究COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.29手术治疗----优势❖迅速降低GH水平❖可能“治愈”垂体肿瘤❖对于浸润性或威

胁重要器官不能缓解的肿瘤,手术可使瘤体缩小、解除压迫,为下一步放射治疗和药物治疗打下基础❖可获取组织,用免疫组化、微结构分析和其他神经分子病理技术，明确病变的性质COOKDM,etal.AACEAcromegal

yGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.30手术治疗----不利❖麻醉的风险❖可能损伤脑部重要器官和血供❖视力损伤、脑脊液漏、脑膜炎❖手术后垂体功能低下（3-10%）COOKDM,etal.A

ACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.31手术治疗----预后影响因素❖肿瘤体积非侵袭性微腺瘤❖手术前GH的水平小于45ng/ml❖手术者的经验及其手术团队经常全程实施手术者

合格的垂体外科医生的标准➢曾经实施100例以上垂体手术➢每年实施20例以上垂体手术➢手术团队包括来自内分泌、神经病理和肿瘤放疗方面的专家COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214

-225.32手术治疗----适应人群❖有视力丧失和复视等严重压迫症状者，需急诊手术❖药物治疗效果不佳者，手术可能增加药物疗效❖初始伴有气道阻塞、心肌病、严重高血压、未控制的糖尿病等不能耐受手术情况，经过药物控制病情稳定，适合

手术者COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.33手术治疗----技术和方法的进步❖新的器械➢更好视野和操控性的手术内窥镜

➢影像介导和定位仪器：高分辨率MRI➢以计算机定位为基础的MRI或CT手术前时时追踪模拟系统➢术中MRI◆手术方法微创：经唇或经鼻COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-22

5.34生长抑素类似物作用机制NENGLJMED2006;355:2558-73.35药物治疗—生长抑素类似物JCI2009;119(11):3189-3202.36生长抑素类似物---有效性和副作用❖有效性短效制剂（>3次/日皮下注射）➢最大抑制作用在2小时内，持续6小时➢50-70%

患者GH和IGF-1水平下降41-67%患者IGF-1水平恢复正常长效制剂（1次/14-28天肌肉注射）➢作用与短效相似，更稳定，顺应性提高➢奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳COOKDM,etal.AACEAcromegalyGui

delines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.37生长抑素类似物---有效性和副作用❖葡萄糖抑制后GH<1ng/ml，IGF-1水平正常1年后随访➢改善受损的心脏功能，未完全恢复➢部

分患者前列腺缩小➢睡眠呼吸暂停改善➢肢端肥大症症状改善头痛、出汗、关节痛75%➢垂体肿瘤缩小30-50%COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10

(3):214-225垂体术后未缓解用药控制肿瘤首选？.38生长抑素类似物---适应人群❖手术禁忌或拒绝手术者❖手术、放疗后有肿瘤残留，血GH、IGF-1高❖术前用药，缓解代谢症状，减少手术风险❖与放射治疗同时使用❖并发症治疗中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分

泌和神经外科学分会.39生长抑素类似物---有效性和副作用❖不良反应短暂的腹部部痉挛吸收不良性腹泻胆囊淤积或胆囊结石❖价格昂贵❖注射前需要meticulousreconstitution？❖需要医师-护理团队的监护CO

OKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.40生长激素受体拮抗剂作用机制NENGLJMED2006;355:2558-73.41药物治疗—生长激素受体拮抗剂❖Prgvisomant—培

维索孟➢阻碍了GH受体形成二聚体和信号传导➢减少了IGF-1的合成90%患者IGF-1水平恢复正常➢对于肿瘤生长及合并症影响有待研究➢推荐用于手术治疗、多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物效果不佳生长抑素类似物不耐受

IGF-1水平极度高（>900ng/ml）生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.42多巴胺受体激动剂作用机制NENGLJMED2006;355:2558-73.4

3药物治疗—多巴胺受体激动剂❖Cabergoline—卡麦角林➢35%患者IGF-1水平下降300ng/ml➢合并泌乳素高分泌者效果更佳，50%IGF-1水平低于300ng/ml➢半数患者肿瘤显著缩小➢作用效果较

生长抑素类似物和GH受体拮抗剂弱➢与生长抑素类似物合用较单药好➢不良反应：胃肠道不适体位性低血压COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3

):214-225国内只有溴隐亭可供.44治疗药物特征比较COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.45放射治疗❖垂体瘤术后常规治疗方法❖常规治疗显效时间10-20年❖近年热点---

立体聚焦放射治疗伽码刀(Gammaknife)质子束(protonbeam)直线加速器(Linearaccelerator)❖缺乏不同方法间比较，但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早COOKDM,etal.AACEAcromegalyGu

idelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.46放射治疗—适应症❖垂体GH瘤术后，残留瘤体组织者❖与药物联用，控制GH和IGF-1生成注意：每6-12个月停药物，评估GH分泌（IGF-1、O

GTT）及垂体功能COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.47放射治疗—注意的问题❖非一线治疗方法❖依据残存瘤体的体积和位置立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经5mm

以内者❖放射治疗可能影响生育治疗前患者知情同意COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.48放射治疗—方式选择❖缺乏相应的比较研究（常规Vs立体聚焦）➢立体聚焦放疗较常规分割放

疗缓解早常规分割放疗评估标准欠统一以往GH<5-10ng/ml，现在GH≤1ng/mlIGF-1正常15年GH<5ng/ml77%(87例)5年GH<2.5ng/ml25%(28例)6.8年IGF-1正常2%(38例)伽码刀(Gammaknif

e)2年IGF-1正常45%(31例)3.5年IGF-1正常42%(26例)2.2年IGF-1正常36%(64例)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.49放射治疗—国内资料❖伽码刀(Gammaknif

e)2005-200841例(同济医学院附属协和医院)症状改善90.9%(30/33)GH正常(正常范围)48.4%(16/33)GH下降36.3%(12/33)问题:观察平均时间GH正常标准IGF-1未列入观测指

标林伟标,等.立体定向和功能性神经外科杂志2009;22(2):94-97.50放射治疗—并发症、复发预防❖可能的并发症➢垂体功能低下常规分割放疗长期随访100%伽码刀新发28%（63例）➢失明➢放射性坏死➢放射区域内肿瘤❖复发预防？➢复发率2-14%。若手术完整切除，不用放疗预防复发COO

KDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.51NENGLJMED2006;355:2558-73不同治疗方法特点比较.52JCI2009;119(11):3189-3202.53COOKDM,etal.AACE

AcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225治疗流程.54监测与随访❖目的:严格控制生化指标(GH和IGF-1)以降低并发症,减少死亡率❖时间及项目:➢术后1天及出院时，测定GH和IGF-1水平➢生化和临床显示疾病非进展者复查生化功能试

验和垂体MRI1次/年➢生化显示疾病进展，临床无进展者开始治疗，已治疗者需调整治疗方案复查垂体MRI1次/年➢有临床症状者开始或调整治疗至症状消失NENGLJMED2006;355:2558-73中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会

.55JCI2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会根据生化结果指导治疗我国指南：*术后3个月复查OGTT抑制GH试验*术后半年复查MRI、OGTT抑制GH试验，评估并发症.56监测与随访➢合并症✓垂体储备功能：垂体-肾上腺轴

和后叶功能术后立即评估甲状腺、性腺轴术后6-12周接受放射治疗者需终生评估✓心功能（包括超声心动）✓呼吸功能：血氧测定；流感、肺炎疫苗接种；戒烟✓血糖、高血压：生活方式、药物✓关节病变：GH和IGF-1正常或稳定后手术✓肿瘤：肠镜检查无结肠息肉1次/5年有根据数量、大小等因素决定乳腺影像检查前

列腺特异性抗原检测MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225.57监测与随访❖生化指标➢OGTT试验GH<1ng/ml，

IGF-1正常很少复发➢研究显示，高灵敏检测GH，GH<1ng/ml，50%IGF-1➢IGF-1完全正常并不是预防病变进展或复发所必须❖临床监测包括患者面临的挑战➢生育➢整容或颌面功能修复手术➢对于改变了的容颜的反应➢检查结果的咨询和会诊NENGL

JMED2006;355:2558-73.58监测与随访➢专业团队➢药物治疗者需增加随访次数➢高血糖及伴随其他异常者需增加随访次数❖临床安全的生化终点，而非GH轴测定完全正常是治疗目的NENGLJMED2006;355:2558-73.59THANKS.60