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常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗广州市妇婴医院广州新生儿筛查中心江剑辉1主要内容⚫遗传性代谢疾病筛查诊断⚫苯丙酮尿症⚫先天性甲状腺功能减低症⚫G-6-PD缺乏症2一、遗传性代谢疾病筛查诊断3遗传代谢性疾病⚫遗传性代谢疾病（inheritedmetabolicdisord

ers，IMD）⚫先天性代谢异常(inbornerrorsofmetabolism,IEM)⚫是由于基因突变导致机体生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常的总称。4病因和病生：基因突变↓机体内生化物质↓合

成、代谢、转运或储存发生障碍↓各种异常5分类：糖氨基酸脂肪酸有机酸代谢异常尿素循环障碍嘌呤代谢病金属代谢病溶酶体病线粒体病过氧化酶体病卟呤胆红素红细胞代谢异常6常见的IMD⚫氨基酸代谢异常⚫有机酸血症⚫糖代谢异常⚫其他：糖原储积病脂肪酸代谢异常过氧化物酶体病嘌呤/嘧

啶代谢异常7新生儿筛查的IEM⚫PKU（广东省）⚫CH（广东省）⚫G6PDD（广东省，上海）⚫CAH（上海）⚫GAL⚫MSUD⚫MCAD8二、IMD临床症候⚫IMD早期多无特异性症候⚫最常累及神经系统⚫无确切的神经系统定位体征⚫极易漏诊或误诊9各年龄期各系统表现⚫新生儿期：一般病情

严重，常需NICU监护⚫神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；⚫消化系统：进食后呕吐、腹泻或反复便秘、渐进性腹胀，肝大；⚫循环系统：贫血、溶血、黄疸或原因不明的新生儿高胆红素

血症，不易解释的心力衰竭⚫体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及气味异常，⚫不能解释的同胞新生儿死亡10晚发型IMD⚫表现为慢性、反复性、进行性症候，可晚至青春期或成人发病⚫如意识障碍，感觉障碍，

共济失调，惊厥，精神-运动发育迟缓/倒退，肌力或肌张力低下⚫低血糖症，高乳酸血症。其他表现如容貌怪异，毛发、皮肤颜色异常，眼部症候如角膜混浊、白内障、青光眼、晶体半脱位、眼底黄斑部樱桃红点，耳聋11三、诊断方法⚫病史特点：如民族、籍贯地域、遗传病或

智力低下家族史⚫临床特点⚫常规检测项目：血常规，尿常规，尿酮体代谢物筛查；血PH值，血气分析，电解质，血糖，血氨，血乳酸，胆汁酸；肝功、肾功⚫神经系统相关检查：如脑电图、听力、核磁共振⚫代谢物生化组学分析（定性和定量）

12MS/MS和GC/MS技术——革命性的生化检测新技术13MS/MS和GC/MS方法原理待测标本↓前处理↓进样、选择、裂解↓子离子扫描、母离子扫描、中性丢失扫描↓靶物质质/荷比↓靶物质定性、定量“一种方法筛查多种疾病”14MS/MS⚫TandemMassSpectro

metry：串联质谱检测⚫液相色谱/质谱/质谱联用⚫干血标本适用⚫直接测定待测生化分子质量数⚫定性和定量⚫高灵敏度，高特异性，高通量筛查1516GC/MS⚫gaschromatography-massspectrometry⚫气相色谱/质谱⚫尿液/

滤纸尿标本适用⚫尿液代谢物（组）分析⚫定性/定量诊断17四、IEM新生儿筛查18我国常规新生儿筛查疾病先天性甲状腺功能低下（CH）苯丙酮尿症（PKU）葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏先天性肾上腺皮质功能减低症（CAH）听力障碍19五、GC/MS技术与高危筛查适应人群：疑似IMD

者用尿液或滤纸尿片标本定性或定量分析靶疾病达100多种IMD20GC/MS检测的常见病种⚫有机酸血症：甲基丙二酸血症丙酸血症吉草酸血症枫糖尿症3-酮基硫解酶缺损症戊二酸尿症I，II多种羧酸化酶缺损症2-氨基-2酮基-己二酸尿症⚫氨基酸代谢异常：苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症同型半胱

氨酸尿症高甘氨酸血症胱氨酸尿症赖氨酸血症高酪氨酸血症尿素循环障碍焦谷氨酸尿症⚫糖代谢异常：半乳糖血症果糖1，6二磷酸酶缺乏症乳糖不耐症⚫其他：卡那弯氏病神经母细胞瘤糖原储积病乳酸血症高丙酮酸血症二羧酸尿症脂肪酸代谢异常过氧化物酶体病嘌呤/嘧啶代谢异常21六、IMD确诊方法⚫全血/血清/

血浆确诊指标⚫串联质谱检测（MS/MS）⚫气相/色谱/质谱分析（GC/MS）⚫酶学检查⚫基因检测22IMD早期干预⚫出生缺陷（IEM）的三级预防战略⚫早期诊断（42D，28D，2W，1W）⚫干预方法：免有害代谢产物的蓄积，加因IEM而缺乏的代谢物质的供给给予

大剂量相应的维生素•代谢紊乱病情急重者行透析或换血抢救•器官移植、骨髓移植或造血干细胞移植•基因治疗23常见IMD早期诊断和治疗24先天性甲状腺功能减低症的早期诊断和治疗25一、疾病概念二、病生、病因和病机三、分子生物学研究进展四、临床表现

五、CH的新生儿筛查六、CH早期诊断七、鉴别诊断八、治疗九、先天性甲低预后26一、疾病概念先天性甲状腺功能减低症(congenitalhypothyroidism,CH)简称先天性甲低或甲减甲状腺激素

合成障碍、分泌减少以生长障碍，智能落后为主要症侯的临床综合症27甲低患儿，5岁，76cm28（五）病因和分类1．甲状腺发育不良，包括异位、缺如、发育不全2．甲状腺激素生成障碍，包括：对TSH无反应，碘的转运或有机化缺陷，Tg缺陷，碘化酪氨酸脱碘缺陷等。3．碘缺乏4．暂时性甲低，

原因包括有：母源性TSH受体阻断抗体，抗甲状腺药物、胺碘酮、有机碘复合物5．短暂特发暂时性甲低6．促甲状腺素缺乏，由下丘脑-垂体缺陷引起29六、CH早期诊断1．新生儿筛查CH新生儿无特异性临床表现。宫内诊断胎儿CH仍很困难。新生儿筛查是目前CH早期诊断的最佳途径。2．血清确诊检

测确诊指标有TSH和T3、T4，FT3和FT4（1）根据TSH增高、FT4降低诊为CH。（2）高TSH血症：根据TSH增高、FT4正常而判断，此时甲状腺功能处于代偿状态中。3．甲状腺彩超多谱勒检测4．甲状腺同位选择素显像(99mTc，123I)5．骨龄测定306．临床分类根据上述检查，新生儿筛

查检出的CH可分为：①永久性CH：包括甲状腺发育不良和甲状腺激素生成障碍。约占75%。②暂时性CH：包括短暂性CH和短暂特发性CH。约占25%。TSH缺乏型CH往往因筛查阴性而被漏诊。311．21三体综合征2．软骨发育不全3．先天性巨结肠4．

粘多糖病Ⅰ型七、鉴别诊断32八、治疗治疗原则:1．不论病因是甲状腺本身病变或下丘脑-垂体，一旦确诊CH，应该立即治疗。2．永久性CH需终生治疗。怀疑属于暂时性甲低，一般需正规治疗2～3年后，再停药1个月复查甲状腺功能，如功能正常，则可停药定期观察。高TSH血症应每2

~4周随访血清确诊指标，结合临床，一旦诊为CH即给予治疗。3．替代治疗剂量：早期足量和个体化，维持血T4在正常高值水平。对于大年龄的下丘脑-垂体性甲低，甲状腺素治疗需从小剂量开始，同时给生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。33治疗剂量：一般采用左旋甲状腺素钠（LT4）治疗，剂量见

表2，干甲状腺片治疗剂量见表3。随访计划：在治疗开始后应每2周随访一次，血清FT4和TSH正常后可减为每3月一次，3岁以后可减为每6月一次。随访过程中应观察血FT4，TSH变化，观察生长发育曲线、智商、骨龄等，根据情况调整服药剂量。34九、先天性甲低预后先

天性甲低病人治疗越早，预后越佳筛查检出的CH平均IQ仅比正常对照组减少6.3宫内甲低（骨龄明显延迟，T4水平极低，甲状腺缺如）则遗留神经系统后遗症可能性较大35丽思做了筛查和治疗而志强没有------36苯（丙）酮尿症PKU37一、病因及病生

苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因在第12号染色体的12q22-q24.1区域。患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者(图1)38PKU患者39苯丙氨酸（Phe）代谢图蛋白质|Ph

e羟化酶Phe————酪氨酸|苯丙酮酸|苯乙酸、苯乳酸、40杂合子杂合子正常杂合子杂合子纯合子图1.PKU常染色体隐性遗传谱系图41临床表现⚫重度智力低下⚫精神行为异常、癫痫、头小⚫头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白⚫身体鼠尿异味42PKU的实验诊断鉴别诊

断方法1、Phe测定2、尿三氯化铁试验3、苯丙氨酸负荷试验4、尿喋呤谱分析及四氢生物喋呤负荷试验5、DHPR检测5、基因诊断6、脑电图、CT、MRI检查。7、智力测试。43PHPA常见的临床类型⚫经典型PKU：Phe≧1200umol/L(20mg%)⚫中度PKU:P

he≧360umol/L(6mg%)⚫轻度PKU:Phe≧120umol/L(2mg%)⚫四氢生物喋呤（BH4）缺乏：恶性PKU44四、PKU的干预及随访要点⚫特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食⚫药物治疗⚫加强护理，减少感染、服药，以免肝损害⚫随访过程中定期监

测血Phe浓度，调整食谱。45低苯丙氨酸饮食⚫是目治疗经典型PKU的唯一方法；⚫低苯丙氨酸饮食:供给Phe20-30mg/d或更低；⚫严格控制Phe血浓度0-3岁于2-4mg%4-9岁于3-6mg%。⚫补足生长发育需要的蛋白质2-4g/kg和热能。46晶晶上学啦！47G6PD缺乏

症48一、G6PD缺乏（G6PDD）⚫是不完全显性伴性遗传病，⚫致病基因在致病基因位于X染色体长臂2区8带（xq28）。⚫其遗传方式如下：49男女均可得病父亲缺乏必遗传给女儿，不遗传给儿子母亲缺乏可遗传给半数的女儿和儿子X°X+XY=X°X+

X°Y+XX+XYXX+X°Y=XX°+XY+XX°+XY图2：G6PDD遗传方式50二、溶血机制⚫①G6PD是葡萄糖6-磷酸(G6P)转变为6-磷酸葡萄糖酸(6PG)的脱氢酶(见图3)。⚫②氧化型辅酶Ⅱ(NADP)⃑还原型辅酶Ⅱ(NADPH是发光物质)。⚫

③(NADPH)参与红细胞氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变为还原型谷胱甘肽GSH51还原型谷胱甘肽GSH⚫GSH维持红细胞膜的完整性,稳定血红蛋白,具降解过氧化物作用,以保护红细胞免受氧化变性,维持红细胞寿

命。⚫G6PD活性降低,则GSH产生减少,红细胞不能防御氧化剂的作用,使血红蛋白变性,聚集成享氏小体,使红细胞可塑性降低,细胞膜变硬,促使红细胞溶血。52蚕豆病⚫蚕豆嘧啶和异胺基巴比妥酸⚫它们具有氧化作用，对G6

PD缺陷者的红细胞膜起一系列氧化和还原作用，⚫使GSH减少而溶血。53三、临床表现1、新生儿G6PD缺乏溶血症2、蚕豆病3、药物、感染性溶血性贫血4、先天性非球形细胞溶血性贫血54四、新生儿筛查⚫方法：新生儿筛查实验用荧光斑点法。⚫凡筛查

阳性者均召回抽静脉血测定G6PD/6PGD比值进行确诊。⚫对筛查疑G6PDD者应采取措施防治高胆，召回婴儿进行G6PD活性确诊试验，⚫确诊后发给G6PD缺乏携带卡，指导患儿预防用药和忌食蚕豆，预防溶血性贫血。55五、G6PDD所致高胆的预防⚫产

前对孕妇及其丈夫进行G6PD活性测定，⚫凡一方G6PD缺乏者孕妇于妊娠36周开始服预防药（每晚睡前服苯巴比妥30-60mɡ、每天三次服叶酸、维生素E和Bco）⚫可降低新生儿高胆发病率，并可预防核黄疸的

发生。56产时预防⚫催产素⚫感染⚫缺氧⚫酸中毒⚫低血糖57生后预防⚫自由基清除剂（维生素E）及肝酶诱导剂，⚫及早光疗，适当放宽光疗指征⚫避免使用诱发溶血的药物，⚫有指征应用维生素K1者应注意减少剂量。58⚫尽快控制感染⚫

并发败血症者建议及早换血为妥。⚫由于男性半合子酶活性缺乏程度重，在相同诱因作用下溶血和高胆程度往往较重，应更积极处理。⚫由于女性杂合子不易检出，故高发区不明原因的黄胆可溯查双亲G6PD以助诊断。59六、遗

传咨询和保健宣教要点⚫告知确诊结果⚫定期监测Hb⚫G6PDD遗传特点⚫黄疸和溶血的观察方法及预防措施⚫发给G6PDD保健卡⚫随访计划60肾上腺皮质增生症（CAH）⚫常隐、发病率1/15000⚫酶缺陷→类固醇激素合成障

碍、ACTH↑⚫雄激素↑⚫临床特点：失盐，女性男性化⚫新生儿筛查早期诊断，补充糖皮质激素（氢化可的松HC）、盐皮质激素（9-αFHC）61枫糖尿症（MSUD）❖常隐、发病率：1/2万~1/5万近亲结婚MSUD达：1/176❖MSUD:脱羧酶↓→

支链氨基酸、支链酮酸↑↑→神经毒性→脑损伤❖新生儿筛查早期诊断，紧急时予腹膜透析❖低支链氨基酸饮食使患儿正常→62Neonatalscreening6364