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不可切除期非小细胞肺癌的治疗原则及问题武汉大学中南医院提纲•概述•治疗策略•问题•总结2020/11/32武汉大学中南医院提纲•概述•治疗策略•问题•总结2020/11/33武汉大学中南医院概述在中国,每年

约有500,000例患者确诊非小细胞肺癌（NSCLC），其中35%为局部晚期指局部病灶不适合手术切除或者患者心肺功能差不能耐受手术切除的Ⅲ期NSCLC，包括部分ⅢA期（多站N2淋巴结转移或形成巨块）及ⅢB期不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌是目前多学科治疗中最为

复杂、最具争议和挑战性的一类疾病2020/11/34武汉大学中南医院美国癌症协会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)第七版的癌症分期2020/11/35武汉大学中南医院提纲•概述•治疗策略•问题•总结2020/11/36武汉大

学中南医院不可切除三期NSCLC治疗模式•单纯放疗•联合放化疗•序贯VS同步2020/11/37武汉大学中南医院单纯放疗•对手术无法切除的ⅢA/B期患者，过去标准方案为单纯放疗•放疗的中位生存期为8～10个月，3年生存率为10％2020/11/

38武汉大学中南医院RTOG7301•三十年前•CT出现前•2D计划•无有效化疗方案60Gy确立为标准的放疗剂量2020/11/39PerezCAetalCancer1987(59)1874-1881武汉大学中南医院联合放化疗VS单纯放疗(CALGB8433)随机分组Primaryendpoin

ts:Survival,Treatmentfailure-freesurvival2020/11/310DillmanRO,etal.JNCI,1996.17(88):1210-1215.武汉大学中南医院联合放化疗

优于单纯放疗•Overallsurvival•Treatmentfailure-freesurvival对于一般情况较好(PS<2)，体重下降<5％的病人，能明显改善病人的生存期2020/11/311DillmanRO,etal.JNCI,1996.17(88):121

0-1215.武汉大学中南医院放化同步VS序贯治疗（RTOG9410）随机分组Primaryendpoint:Survival2020/11/312WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.武汉大学中南医院同步放化疗优于序贯

放化疗(RTOG9410)中位生存时间(月)5年总的生存率(%)Arm1（序贯放化疗组）14．610Arm2（1次/日同步放化疗组）17．016Arm3（2次/日超分割同步放化疗组）15．6132020/11/313WalterJ.etal.JNCI

,2011,103:1452-1460.武汉大学中南医院同步放化疗优于序贯放化疗(RTOG9410)•Five-yearsurvival(1VS2)•Five-yearsurvival(3VS2)Arm2（1次

/日同步放化疗组）优于Arm1（序贯放化疗组）Arm2（1次/日同步放化疗组）优于Arm3（2次/日超分割同步放化疗组）2020/11/314WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-146

0.武汉大学中南医院Toxicity3-4级急性非血液性毒性同步放化疗组高于序贯放化疗组，但晚期毒性反应相似2020/11/315WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.武汉大学中南医院同步VS序贯meta分析•Survivaldatapresented

ashazardratioplots•Progression-freesurvivaldatapresentedashazardratioplotsmeta分析同样显示同步放化疗有一定优势2020/11/316Aupe´rinA,etal.JClinOncol201028:2181-2190武汉大

学中南医院同步VS序贯meta分析•OverallSurvival•progression-freesurvivalAupe´rinA,etal.JClinOncol201028:2181-2190.2020/11/317武汉大学中

南医院ToxicityMeta分析显示：与序贯放化疗相比，同步放化疗明显增加急性3-4级食管炎发生率，但急性3-4级肺炎发生率无显著性差异。由于数据不足，尚无法分析二者食管和肺的远期毒性。RT+ConcCT/RT+Se

qCT相对危险度（RR值）acuteesophagealtoxicityG3to44.9(95%CI,3.1to7.8;P＜.001)acutepulmonarytoxicityG3to40.69(95%CI,0.42to1.12;P＜.13

)2020/11/318AuperinA,etal.JClinOncol28:2181-2190.武汉大学中南医院小结•化放疗联合优于单纯放疗•同步化放疗优于序贯化放疗(一般体质好的患者)•同步化放疗疗效提高,但相

关毒副反应增加2020/11/319武汉大学中南医院提纲•概述•治疗策略•问题•总结2020/11/320武汉大学中南医院问题•同步的化疗最佳方案？•是否需要诱导化疗、巩固化疗、维持治疗？•靶向药物在同步化放疗中的意义？•放疗的给予方式及剂量高低？2020/11/321武汉大学中南医院NCCN

2012推荐同期化疗方案2020/11/322武汉大学中南医院为何推荐EP方案（SWOG9019）Primaryendpoint:Survival2020/11/323AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,2

0:3454-3460.武汉大学中南医院EP方案延长远期生存率（SWOG9019）•5-yearsurvivalrate15%2020/11/324AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:3454-3460.武汉大学中南医院Toxicity（S

WOG9019）•Grade4neutrope-niawasthemostcommontoxicity(32%).Grade3/4esophagitisoccurredin12%and8%2020/11/325AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:34

54-3460.武汉大学中南医院同步化放疗中二代和三代药物比较（WJTOG0105）YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.N=456unresectab

lestageIIINSCLCECOG评分0-1年龄20-70岁Primaryendpoint:survival2020/11/326武汉大学中南医院缓解率无显著差异（WJTOG0105）YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.The

responseratesinarmsBandCwerenotstatisticallysignificantlydifferentfromtherateinarmA2020/11/327武汉大学中南医院生存率无显著差异（WJTOG0105）•结果

显示三组的中位生存期分别为20.5月、19.8个月和22个月，5年生存率分别为17.5％、17.8％和l9.8％YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.2020/11/328武汉大学中南医院Toxi

city（WJTOG0105）•3-4级血液毒性、感染、发热、胃肠毒性：armA显著高于armB和armC•食管炎，肺炎的发生率三组无显著性差异C组的毒性低耐受良好，推荐使用PC2020/11/329YamamotoN,etal.JClinOncol,20

10,28:3739-3745武汉大学中南医院培美曲塞在同步放化疗中应用PhaseItrialn=16unresectablestageIIIA/BNSCLCgoodperformancestatusConsolidatio

nconsistedoftwocyclesofpemetrexed/cisplatin(500mg/m(2),75mg/m(2))21daysapart,afterconcurrenttherapy2020/11/330BradeA

,etal.IntJRadiatOncolBiolPh201179(5)1395401武汉大学中南医院Toxicity、overallresponse•N=16,中位随访17.2个月•3/4级血液学毒性率分别为38％,7％。•3级急性食管炎1例，后期三级食管狭窄2例，3级肺炎1例•O

R：88%•One-yearoverallsurvival：81%2020/11/331BradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPh201179(5)1395401武汉大学中南医院全量的培美曲塞安全•Fullsyst

emicdosepemetrexedseemstobesafewithfull-dosecisplatinandthoracicradiationinStageIIIA/BNSCLC.•Pemetrexedisthefirstth

ird-generationcytotoxicagenttolerableatfulldoseinthissetting.•APhaseIIstudyevaluatingDoseLevel4isongoing.2020/

11/332BradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPh201179(5)1395401武汉大学中南医院ConcomitantchemoradiotherapyusingpemandCBPforunresectablestag

eIIINSCLC:PreliminaryresultsofaphaseIIstudy2020/11/333XupetalLungcancer2011inpress武汉大学中南医院PFSPFS=12mos2020/11/334Xupet

alLungcancer2011inpress武汉大学中南医院Toxicity2020/11/335XupetalLungcancer2011inpress武汉大学中南医院其他同步化放疗药物2020/11/336BaasP,et.al.CurrOpinOncol

,2011,23:140–149.武汉大学中南医院关于诱导、巩固、维持治疗•诱导化疗药物及疗效？•巩固化疗药物及疗效？•维持化疗药物及疗效？2020/11/337武汉大学中南医院同期化放疗与诱导、巩固、维持的时序2020/11/338BaasP,et.al.CurrO

pinOncol,2011,23:140–149.武汉大学中南医院诱导化疗+同步放化疗（CALGB39801）2020/11/339VokesEEetal,JClinOncol25:1698-1704.武汉大学中南医院CALGB39801同

期化放疗组（月）诱导化疗+同期化放疗组（月）P值中位生存期11.413.70.2中位PFS7.07.80.2两组的中位生存期和中位PFS差异均未达统计学意义2020/11/340VokesEEetal,JClinOncol25:1698

-1704.武汉大学中南医院同步放化疗+巩固化疗+维持治疗（SWOG0023）2020/11/341KarenKelly,etal.JClinO.ncol,200826:2450-2456武汉大学中南医院SWOG0023KellyK,etal.JClin

Oncol,200826:2450-2456.•Overallsurvival•Progression-freesurvivalConclusion：病人没有从吉非替尼的巩固治疗中获益，生存期缩短是由于肿瘤进展而非吉非替尼的毒性所致。目前培美曲塞维持治

疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。2020/11/342武汉大学中南医院多西他赛巩固治疗与同步放化疗OS(HOG0124）HannaN,etal.JClinOncol2008;26:5755–5760.入选患者：stageIIIAorIIIBNSCLC，PS评分0~1一秒用力呼气体积＞5%/

=1L，体重下降＜5%方法：接受PE方案化疗同时放疗后选择没有进展随机分组给予多西他赛3周期或观察最主要观察指标：OS2020/11/343武汉大学中南医院多西他赛巩固治疗与同步放化疗OS(HOG0124）HannaNetal

.JClinOncol2008;26:5755–5760.MSTTXT组：21.2月观察组：23.2月2020/11/344武汉大学中南医院3-5级非血液毒性反应（HOG0124）HannaNetal.JClinOncol2008;

26:5755–5760.PE方案同步放化疗后用多西他赛巩固治疗增加毒性反应但没有进一步改善生存期2020/11/345武汉大学中南医院同步放化疗+维持治疗D0410isongongingPrimaryendpoint:ProgressionFreeSurv

ivalSecondaryendpoints:OverallSurvival,2yearsurvival2020/11/346武汉大学中南医院分子靶向药物的应用•Bevacizumab•EGFR-TKI•Cetuximab2020

/11/347武汉大学中南医院Bevacizumab+放化疗（同步/巩固/维持）aphaseIIclinicaltrials入选患者：不可手术切除的III期NSCLC，非鳞癌，无心包及胸膜转移，年龄>18，有可评价

病灶，未接受治疗（生物，化疗，放疗），ECOG0-1分(N=5)2020/11/348SpigelDR,etal.JClinOncol2010;28:43–48.武汉大学中南医院联合贝伐单抗+放化疗毒性反应大aph

aseIIclinicaltrials•N=5人进行维持治疗，但均未完成治疗•3-4级毒性反应：•贫血（2)中性粒细胞减少症（3）•淋巴细胞减少症（3）血小板减少症（3）•1人出现肺大出血及左室功能不全死亡考虑到安全性问题，试验在仅

进行了9个月即中止食管瘘形成2020/11/349SpigelDR,etal.JClinOncol2010;28:43–48.武汉大学中南医院联合放化疗+gefitinib（CALGB30106）Stratum1

（N=20）：PS2分或或预后不佳的PS0~1分患者Stratum2（N=30）：PS0~1分患者2周期TC方案联合Gefitinib诱导化疗放疗+Gefitinib同期治疗放疗+TC方案+Gefitinib同期化疗Stratum1Stratum2ReadyNe

tal.JThoracOncol,2010;,5:1382–1390.2020/11/350武汉大学中南医院联合放化疗+gefitinibOS、PFS（CALGB30106）结果：无严重不良反应发生，提示Gefitinib联合放疗或放、化

疗的可行性。然而，该试验中Ps评分好的患者的总生存结果并不理想，预后不佳组的病例数也太少，难以得出确切的结论。ReadyNetal.JThoracOncol,2010,5:1382–1390.2020/11/351武汉大学中南医院联合放化疗+gefitinib(CALGB30

106)OverallSurvival(OS)forEGFRforPoorRiskStratum1andGoodRiskStratum2ReadyN,etal.JThoracOncol,2010,5:1382–1390.两组EGFR的状态与预后矛盾2020/11/352武汉

大学中南医院PhaseIItrialsinvolvingstudiesadditionofcetuximabtochemoradiotherapy)2020/11/354BaasaP,etal.CurrOpinOncol23:140–149

.武汉大学中南医院放疗进展•放疗技术更新(IMRT，IGRT,ProtonBeamRadiotherapy)•放疗方式(常规照射，超分割照射，加速超分割）•淋巴结照射（ENI？IFI？）•放疗剂量2020/11/355武汉大学中南医院放疗技术的发展（4DCT/IMRT与CT/3

DCRT）KetM,etal.CT/3DRT4DCT/IMRT4DCT/IMRTCT/3DRTLiaoZXetalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys201076,775–781局控

增加,远转不变2020/11/356武汉大学中南医院放疗技术的发展（4DCT/IMRT与CT/3DCRT）LiaoZXetalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys201076,775–781生存

延长，放射性肺炎减少2020/11/357武汉大学中南医院连续超分割放射治疗（CHART）VS常规放疗入组患者：N=563病理确诊不可手术NSCLCWHOperformancestatusof0or1常规放疗组：n=2252Gy

/dd1-d5Dt=60Gy/30FCHART组：n=3991.5Gy×3F/dd1-d7Dt=54Gy/36F随机分组Endpoints：survival,disease-freeinterval,localtumourcontrol,andmorbidity.SaundersM.eta

l.Lancet1997;350:161–1652:32020/11/358武汉大学中南医院CHART较常规放疗组延长生存期localtumorcontrolOverallsurvivalhazardratioof0·76(p=0·0

04,95%CI0·63–0·92)hazardratiowas0·77(p=0·027,95%0·61–0·97)CHART较之常规放疗提高两年生存率9%（20-29%），2年疾病局控率提高8%（15%-23%），有明显统计学意义.但目前没有有

力证据CHART在同步放化疗中疗效优于常规放疗。SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–1652020/11/359武汉大学中南医院急性食管炎反应情况Patients（%）Dysphagiaduringtheinitial3monthsP

atients（%）CHART组食管炎发生的更早，更严重（19%仅能进流食，3%吞咽严重困难）SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–1652020/11/360武汉大学中南医院超分割累计野照射实施的可行性ENIIFRIesophaguspri

marytumormetastaticlymphnodesMatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.2020/11/361武汉大学中南医院OSofpatientswithlocallyadvancedNSCLCafterhypofra

ctionatedIFRIwithconcurrentcarboplatin/paclitaxel(CBDCA/PTX)MatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.2020/11/362武汉大学中南医院Toxicity2020/11/363Matsuu

raKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415武汉大学中南医院Doseescalation(LCCC9603)GOALS：放射剂量提高至74Gy是否安全？病人生存是否能获益？ROSENM

ANJG,RadiationOncologyBiol.2002.54（2）：348–356.2020/11/364武汉大学中南医院Doseescalation(LCCC9603)Survivalfor48patientswhocompletedtheprotocol对于不可手术切除的IIIA

/IIIBNSCLC患者给予74Gy的放射治疗可能有助于延长生存，且安全ROSENMANJG,RadiationOncologyBiol.2002.54（2）：348–356.2020/11/365武汉大学中南医院Doseescalation2020/11/366TerakedisBe

tal.fonc.2011.00047武汉大学中南医院RTOG06172020/11/367武汉大学中南医院NCCN2012有关剂量的叙述2020/11/368武汉大学中南医院放疗的进展小结•RTOG的系列随机对照研

究显示,因为毒性关系，每天2次放疗不如每天1次的同时化放疗。•超分割放疗仅提高有利型NSCLC的局控率和生存率。•四维适形放疗，三维适形放疗（3DCRT）明显提高NSCLC的放射剂量，提高局控率，合并化疗有可能提高生存率。

2020/11/373武汉大学中南医院提纲•概述•治疗策略•问题•总结2020/11/374武汉大学中南医院总结•1.不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌是一组异质性很大的疾病。如何给予有效的治疗是我们值得高度重视的问题•2.对于一般状况较好的患者，同步放化疗是目前标准治疗模式，疗效优于序贯化放疗•3.同步

放化疗中的最优化疗方案的选择还需要进一步探讨，目前首推PE和PV方案放化疗2020/11/375武汉大学中南医院总结•4.诱导化疗或巩固化疗的必要性以及是否需要维持治疗目前未得到统一答案•5.放疗最佳方案，放疗与生物靶向治疗的联合应用能否减轻毒副反应、提高生活质量和疗

效也需要进一步探讨。2020/11/376武汉大学中南医院谢谢!2020/11/377谢谢观赏！2020/11/578