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甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）甲基丙二酸血症(MMA)甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoAmutase）钴胺素合成或代谢缺陷（adenosy

lcobalamin)甲基丙二酰辅酶A消旋酶（methylmalonyl-CoAepimerase）甲基丙二酸辅酶A琥珀酰辅酶A×甲基丙二酸3-羟基丙酸甲基枸橼酸属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。

MMA发病机制钴胺素（VitaminB12）⚫氰钴胺（cyanocobalamin，CN-Cbl）经氰化物提纯而成的人工成品,是B12来自动物食品和营养补充的主要形式。⚫羟钴胺（hydroxocobalamin，OH-Cbl,即维生素B12α）⚫甲基

钴胺（methylcobalamin,MeCbl）即弥可保⚫腺苷钴胺（adenosylcobalamin,AdoCbl)维生素B12的辅酶形式广义维生素B12:含钴化合物即钴胺素（cobalamins,Cbl）维生素B12（氰钴胺、羟钴

胺）cblF（LMBRD1）钴胺素XcblC（MMACHC）钴胺素XcblD（MMADHC）钴胺素XcblA（MMAA）腺苷钴胺素（AdoCbl）cblB（MMAB）变位酶（MUT）L-甲基丙二酰辅酶A琥珀酰

辅酶A甲基钴胺素（MeCbl）同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶线粒体cblA：线粒体钴胺素还原酶(mitochondrialcobamidereductase)cblB：线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochondrialcobalaminadenosyltransfera

se)溶酶体×××××cblE（MTRR）×cblG（MTR）原发性及继发性MMA维生素B12有效型和无效型单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症早发型和晚发型D-甲基丙二酰辅酶A消旋酶琥珀酸三羧酸循环×琥珀酰辅酶A连接酶MMA

发病机制-VB12代谢缺陷MethylmalonicAcidemia，IriniManoli,andCharlesPVenditti,GeneReviews™[Internet]原发性单纯MMA原发性MMA伴高Hcy继发性MMAMM

A的分类原发性和继发性MMA维生素B12有效型和无效型单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症早发型和晚发型（1）甲基丙二酰辅酶A变位酶(MUT)缺陷无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型（2）钴胺素（维生素B12）代谢缺陷cblA(MMAA)、cblB(MMAB)不影响甲基钴胺素

代谢，不伴有同型半胱氨酸升高；cblC(MMACHC)、cblD(MMADHC)、cblF(LMBRD1)影响甲基钴胺素和腺苷钴胺素代谢中国人60%以上伴同型半胱氨酸升高（3）甲基丙二酰辅酶A消旋酶缺陷（MCEE）可与DRD有重叠,

目前仅有6例报道原发性MMA继发性MMA胃肠道手术或禁食慢性胃肠与肝胆疾病长期素食者内因子缺乏：影响B12吸收钴胺素转运蛋白-II缺乏（transcobalaminⅡ）琥珀酰辅酶A连接酶缺陷（属线粒体缺失综合征)：有轻度的单纯MMA可以观察到典型

的线粒体病的肌肉病理改变*建议怀疑或确诊亚急性联合变性的病人常规筛查MMA根据VitB12疗效分为根据血同型半胱氨酸升高与否分为VitB12有效型：cblC、cblD、cblF最有效；其次为cblA、cblBVitB12无效型：mut缺陷单纯MMA：MUT、cblA、cblBMMA合并同型

半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblF（病死率高达30%）MMA的病理特点受累部位大脑皮层、基底节区（特别是苍白球）、胼胝体、脑深部白质及小脑、脊髓易受影响病理改变脑及脊髓萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星型细胞变性、脑水肿、

坏死或出血等病理机制内源性毒素（甲基丙二酸及其代谢产物）的蓄积、线粒体能量代谢障碍临床表现➢具有高度的异质性➢往往以神经系统症状为首发➢主要症状呈波动性或间歇样发作。➢可以肾脏受累为主要表现，而神经系统受累不典型MM

A早发型临床表现起病年龄多于1岁内起病，1/3于新生儿期发病Mut0型最重，半数于生后1周内发病神经系统症状严重精神萎靡、嗜睡，易激惹，惊厥，精神运动发育迟缓，肌张力低下，共济失调，视神经萎缩等；血液系统异常大细胞性贫血，血栓性血小板减少

，溶血尿毒综合症消化道症状喂养困难、呕吐，腹泻，便秘等；预后死亡率高，严重后遗症MMA晚发型的临床表现自婴幼儿期到成人均可发病初发症状：喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下成人晚发型不耐受蛋白质，

厌食、呕吐、易兴奋或疲劳、倦怠意识障碍、精神症状、痴呆、锥体外系症状及脊髓病急性发作代谢性酸中毒发热、饥饿、高蛋白饮食、感染“良性”MMA:多为mut-型，发育良好、无症状MMA伴高同型半胱氨酸血症的临床特点cblC缺陷早发者：出生后2个月发病，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡

迟发者：可4-14岁发病，神经系统受累症状，巨细胞贫血、血小板减少血清钴胺素和叶酸浓度正常cblD缺陷发病较晚，行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。cblF缺陷生后2周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血液系统异常部分患者

有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症可有黄斑、视网膜病变，导致视力下降甚至全盲MMA实验室检查✓血气分析：阴离子间隙升高的代酸中毒✓血生化：低血糖，血乳酸、血氨升高✓尿常规：酮体阳性，酸性尿✓血常规：骨髓抑制,Hb（MCV）、WBC、PLT减少✓肝肾功能：异常常规

实验室检查MMA特殊实验室检查血串联质谱脂酰肉碱分析（MS/MS）丙酰肉碱与乙酰肉碱比值(C3/C2)增高。尿气质联用有机酸检测（GC-MS）甲基丙二酸显著增高，3-羟基丙酸、甲基枸缘酸轻度增高。同型半胱氨酸测定：升高与否对分型和治疗预后意义大。VitB12负

荷试验:1mg，肌注/d，3～5天，尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱降低30％为有效。酶活性测定：mut、CblA、CblB基因突变分析:MUT、MHCC、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC

GC-MS尿有机酸分析结果（治疗前）甲基丙二酸串联质谱血氨基酸和酯酰肉碱分析结果MMA其他实验室检查神经系统影像学脑及脊髓萎缩、水肿、出血或坏死大脑皮层、基底节区（特别是苍白球）、胼胝体脑深部白质及小脑、脊髓易受累骨骼X

光片可见脊柱侧弯及/或弓形足、高腭弓等骨骼发育畸形产前诊断妊娠12-16周时用羊水胎儿细胞检测基因突变和酶活性通过GC-MS或MS/MS检测羊水甲基丙二酸或丙酰肉碱家族史、饮食习惯临床表现及血、尿常规、普通生化检测血氨、AG、血乳酸以及血同型半胱氨酸水平MMA诊断的金

标准：尿有机酸和血氨基酸及酯酰肉碱检测维生素B12负荷试验新生儿筛查酶学和基因检测MMA的诊断MMA急性发作期的治疗-1饮食治疗发病72小时内，停止天然蛋白质饮食及静滴氨基酸，以后缓慢增加蛋白量或特殊奶粉保证热量，纠正水、电解质紊乱10％GS静脉点滴，直至口服纠正生化异常酸中毒及低血糖

高氨血症降血氨药物：苯甲酸钠（负荷量250mg/Kg/2h维持量250mg/Kg/d)排出代谢物：严重者腹透或血透；左旋肉碱50～100mg/Kg.d，静滴或口服口服新霉素或甲硝唑减少肠道细菌产酸，7-10天/月。辅助因子:维生素B12肌注1mg/d叶酸：5-10mg/天；

VitB6：5～10mg/次，tid甜菜碱：250～500mg，tid(同型半胱氨酸血症患者)肝肾移植：改善代谢指标，但脑内甲基丙二酸水平仍高对症：降温，抗感染,抗惊厥MMA急性发作期的治疗-2特殊低蛋白饮食治疗特殊奶

粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨、酸和苏氨酸）占30％～50％每日婴儿：2.5–3.5g/kg儿童：30～40g/kg成人：50～65g/kg全蛋白（g/kg/d)0-3月1.2-1.93-6月1.0

-1.56-9月0.8-1.39-12月0.6-1.21-4岁0.6-1.24-7岁0.6-1.27-11岁0.5-1.111-15岁0.4-1.015-19岁0.4-0.8》19岁0.3-0.6MMA每日蛋白和氨基酸目标特殊奶粉营养组成每100克每100ml(配成15％)能

量KJ(Kcal)1990(475)300(72)相当于蛋白质量(克)131.95总氨基酸(克)15.52.32蛋氨酸(克)00苏氨酸(克)00缬氨酸(克)00异亮氨酸(克)<0.045<0.007MMA合并同型半胱氨酸血症药物治疗:维生素B12（首选羟钴胺）、叶酸、肉碱、VB6、甜菜碱

饮食:天然饮食，稍限制蛋白疗效:良好饮食治疗低蛋白饮食、特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨、酸和苏氨酸）占30％～50％减少肠道细菌产酸：口服新霉素、甲硝唑，7-10天/月左旋肉碱：50～100mg/Kg叶酸：5-

10mg/天甲基丙二酸血症VB12无反应型MMA预后早期治疗和预防危象发作可明显降低神经系统后遗症。轻症、晚发型、维生素B12有效型预后较好其中cblC预后最好，70%健康生存小年龄已经造成智力发育损伤的即便治疗也不能恢复。维生素B12无效型预后差，多

死亡或留有运动和智力障碍mut0型预后最差，60%死亡，40%发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80%晚发型患儿临床进程较稳定且程度较轻Case1：19岁，女，务农，因“精神异常6个月，行走不稳、呕吐40天，加重3天”于2013年9月13日收入院。经补充B12

、B1、叶酸后1周上述症状明显缓解。MMACHC基因测序：c.445_446del，c.482G>A复合杂合突变2013年9月6日2013年9月6日2013年9月16日Case2：女，14岁,“行走不稳、蹲起困难2月”来诊。有时尿失禁及尿床。患者平素素食，自幼运动耐力较同龄儿差，

发病前曾随父母长时间外出旅游，饮食生活不规律。仅对羟钴胺有效。诊断为MMA伴高Hcy，其3岁妹妹亦为患者。MMACHC基因测序示姐妹二人均携带354G>C（来源于母）和570insT（来源于父）复合杂合突变。Case3：女，6个月，精神运动发育迟滞、呼吸困难、发作性肢体抽搐1个月来诊。血

尿有机酸示甲基丙二酸血症。大剂量VitB1和VitB12治疗曾有一度好转，但7个月大时死亡。Case4:男，34岁，公务员，严格素食3个月后出现双下肢无力及行走不稳，有机酸检查提示继发性MMA及高同型半胱氨酸血症，肌注B12并口服叶酸后好转。Thankyou

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