【文档说明】mCRC整体策略下个体化治疗的思考课件.pptx，共(33)页，2.156 MB，由小橙橙上传

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mCRC整体策略下个体化治疗的思考专业资料仅供医药人员参考声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考内容概览◆初始不可切除mCRC患者的治疗策略✓不同治疗目标指导下的的治疗策略✓个体化治疗策略思考

•肿瘤特征•患者特征•患者意愿3初始不可切除mCRC治疗策略初始不可切除辅助化疗MDT转化性化疗姑息化疗潜在可切除不可切除MDT可切除手术➢治疗决策需要MDT讨论制定➢明确疗效目标：1.OS是所有患者最终关注的目标2.关注ORR、R0、P

FS、QoL、毒性等MDT讨论的临床价值1.LordanJT,etal.EJSO2009;35:302-306.2.DuCZ,etal.WorldJGastroenterol2011;17(15):2013-2018.3.MacDermidE,etal.ColorectalDis200

9;11(3):291-295.4.冯青阳,许剑民.中华消化外科杂志2014;13(3):230-234.MDT影响临床治疗决策2•接受MDT治疗的63例CRC广泛性病灶或同时性远处转移患者中，7例初始被

认为是无法手术的肝转移，在MDT治疗后变为可手术MDT延长OS1(的一项跨度长达10年的回顾性研究)MDT提高治疗的接受度3•直肠癌患者愿意接受术后辅助化疗(31.3%vs.13%,P<0.05)MDT提高患者的依从性4•直肠癌患者愿意接受术后辅助化疗(

31.3%vs.13%,P<0.05)5年OS：43.3%，49.8%120100806040200012345P=0.0001总生存时间(年)MDT无MDT生存率(%)MDTMDT的治疗目标和策略可能因团队特点和条件各异5个体

化治疗时代：改善mCRC生存的关键因素◆创造“治愈的机会”---患者筛选，转移灶的R0手术切除/局部毁损◆提高一线治疗疗效---全程管理，个体化选择最佳治疗◆采用“治疗的延续”---多线治疗中采用最佳

疗法，维持的选择初始不可切除mCRC治疗策略vanCutsem,etal.WCGC2015.ESMO2015指南NCCN2016v2指南初始不可切除mCRC整体治疗策略选择(基因筛选下)化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普化疗+贝伐珠单抗Irinotecan/FOLFIRI+E

GFR单抗其他治疗化疗+EGFR单抗化疗+贝伐珠单抗其他治疗化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普化疗+EGFR单抗其他治疗化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普其他治疗化疗+贝伐珠单抗1L2L3L4L8“治疗目标”指导下的

的治疗策略---转化治疗➢治疗目标：1.最终关注的目标：OS2.不同阶段的目标：ORR、R0、PFS、QoL、毒性等以转化治疗为目标的初始不可切除mCRC：RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕妥木单抗）也可使用FOLFOX/F

OFIRI+贝伐珠单抗RAS突变型：FOFOXIRI+贝伐珠单抗9如何在治疗前定义潜在“可切”标准？潜在可切患者转化治疗后成功手术切除的比例？是否能提前判断哪些患者手术切除后更易复发？潜在可切患者进行转化治疗

，临床中需要思考的问题“治疗目标”指导下的的治疗策略---疾病控制一线OS二线OS跨线OS主要研究终点E3200(ITT)ML18147(ITT)2.2months1.4monthsAVF2107(ITT)4.7months均有显著统计学差异贝伐珠单抗一线、跨线显著延长生存获益

11贝伐珠单抗维持治疗可以进一步延长一线PFSAIO02072CAIRO-31未经治疗的mCRC(n=558)R贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂(4.5个月)贝伐珠单抗+FP贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂PD2PD1未经治疗且不可切的mCRC(n=840)贝伐珠

单抗+FP贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂PD1PD2TFS：6.8个月PFS1：6.2个月诱导：6个月TT2PD：13.9个月诱导：4.5个月PFS1：8.5个月1、Koopman,etal.ASCO2014.Abstract35042、ArnoldD,etal.2014ASCOAbstr

act3503.贝伐珠单抗+FP+奥沙利铂(6个月)R个体化治疗策略思考：优化治疗策略的影响因素一线治疗&全程治疗•毒性范围•生活质量•经济因素•灵活性•年龄•既往辅助治疗•体力状态•合并症肿瘤特征TumorCharacteristics患者意愿PatientPreference

患者特征PatientCharacteristics•分子标志物•肿瘤部位•肿瘤负荷治疗需要根据患者个体而量身定做“肿瘤特征”指导下的的治疗策略---分子标志物DOI:10.1200/JOP.2015.007898;publishedonlineahea

dofprintatjop.ascopubs.orgonOctober6,2015.14Sorich,etal.AnnOncol2015全RAS检测：野生患者比例进一步缩减到47%随机研究中>5,000患者的荟萃分析KRASWT58%KRASMT42

%增加个体化治疗的可能性→增加疗效RASMT53%RASWT47%RAS野生型mCRC患者的OS更长OPUS1,2CRYSTAL3,4PRIME5,6FIRE-37,8TRIBE9,10CALGB11,12FOLFOXFOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRIFOLFIRI+西

妥昔单抗FOLFOXFOLFOX+帕妥珠单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗18.5→17.822.8→19.820.0→20.

223.5→28.419.7→20.223.9→25.825.0→25.628.7→33.125.8→34.431.0→41.729.0→31.229.9→32.0KRAS→RAS1.Bokemeyer.2011;2.Boke

meyer.2014;3.VanCutsem.2011;4.Ciardiello.2014;5.Douillard.2011;6.Douillard.2013;7.Heinemann.2013;8.Stintzing.2014;9.Falcone.

2013;10.Loupakis.2014;11.Venook.2014;12.Lenz.2014.16(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗随机研究中>5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPR

IME总结2135934601671485481.06(0.79–1.42)0.91(0.76–1.10)1.05(0.86–1.28)1.29(0.91–1.84)1.22(0.85–1.76)1.21(1.01–1.45)1.0

8(0.97–1.21)p=0.14N研究OS危险比(95%CI)任何RASMT0.512不有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗1844863971361034401.02(0.75–1.

39)0.94(0.76–1.15)1.03(0.83–1.28)1.29(0.87–1.91)1.05(0.69–1.61)1.15(0.94–1.41)1.05(0.95–1.71)p=0.32NKRAS外显子2MT0.512不有利于西妥珠单抗/

帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗OS外显子(95%CI)EGFR抑制剂仅用于RASWTmCRCSorich,etal.AnnOncol201517BRAF检测：野生患者比例进一步缩减到40%Sorich,e

tal.AnnOncol2015Sridharan,etal.Oncology2014VanCutsem,etal.AnnOncol2014随机研究中>5,000患者的荟萃分析KRASWT58%KRASMT42%RAS/BRAFMT60%RAS/BRAFWT40%接近7%mCRC存在BRAF突变

18BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者Seligmann,etal.ASCO20151L治疗BRAFMTvsBRAFWTOS1L治疗BRAFMT患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAFMT仅有39%，而BRAFWT患者为60%O

S预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS预估时间(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWTBRAFMTHR=1.48p<0.001BRAFWTBRAFMTHR=1.17p=0.33216.910.2

10.816.42L治疗OSforBRAFMTvsBRAFWT19➢氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗➢双药化疗(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+贝伐珠单抗➢双药化疗(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗体➢三药化疗(FO

LFOXIRI)+贝伐珠单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案中位OS,月n贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)

0.030RAS及BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.92

7.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.

65–1.18)Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手术mCRC(N=508)贝伐珠单抗+FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*(n=252)R贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=114)贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=130)PDPD诱

导维持*Upto12cycles*交互的P值TRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案BRAF突变型患者能否从抗EGFR单抗中获益？NEnglJMed2013;369:1023-34

.22“肿瘤特征”指导下的的治疗策略---肿瘤部位•发生率：~40%(上升)•年纪较大的患者•微卫星不稳定•更高的突变发生率•预后较差右侧肿瘤•发生率:~60%•更年轻的患者•WT为主•预后较好左侧肿瘤原发肿瘤部位对于

mCRC治疗的重要性？23FIRE-3:右侧-vs左侧肿瘤疗效差异西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIHR(95%CI)pvalueHR(95%CI)pvalueOS0.34(0.20–0.57)<0.00011.04(0.60–1

.81)0.89PFS0.43(0.27–0.68)0.00031.13(0.73–1.75)0.059多元Cox回归分析(OS及PFS):部位(左侧-vs右侧-肿瘤)Heinemann,etal.ASCO2014“患者特征”指

导下的的治疗策略---年龄43%患者未接受化疗的原因为年龄问题，仅次于合并症49%43%23%19%6%3%2%4%0%10%20%30%40%50%60%ComorbidityAgePoorperforma

ncestatusorfrailtyAsymptomaticorlowvolumediseaseResectedmetastasesPriortoxicitiesPatientpreferenceOther%未接受化疗患者老年是mCRC患者不能使用化疗的主要原因CT,chemotherapy;mC

RCmetastaticcolorectalcanceParakhS,etal.JGeriatrOncol.July17,2015.[Epubaheadofprint25CunninghamD,etal.LancetOncol.2013;14(1

1):1077-1085;2.PriceTJ,etal.ASCO2011.Abstract510;3.AparicioT,etal.ASCO2015.Abstract3541.低强度(单药化疗)中等强度(doubletCT)≥70years≥75years≥75yearsAVEX1*贝

伐珠单抗+卡培他滨vs卡培他滨n=140/n=140AGITGMAX2贝伐珠单抗+卡培他滨vs卡培他滨n=32/n=37PRODIGE203化疗+贝伐珠单抗vs化疗N=51/n=51结果•中位PFSHR(95%CI)•中位OSHR(95%CI)9.1vs5.10.53

(0.41‒0.69)20.7vs16.80.79(0.57‒1.09)8.8vs5.615.7vs13.410.7vs7.80.60(0.4–0.95)21.7vs19.70.69(0.4–1.2)*Studywasnotpoweredtodete

ctdifferencesinOSbetweentreatmentarms.#CT,LV5FU2,FOLFOX,orFOLFIRIBev,bevacizumab;cape,capecitabine;PFS,progression-freesurvival;OS,overallsurviv

al;HR,hazardratio;CI,confidenceinterval;CT,chemotherapy.中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长≥70老年患者PFSCassidyJ,etal.JCancerResClinOncol.2010;136:737-743.0246

8101214161820Bevacizumab≥70years(n=712)ControlPatientswithevent(%)贝伐珠单抗显著延长PFS(HR0.58;95%CI0.49–0.68)OS(HR0.85;95%CI0.74–0.97)*Pooledanaly

sisof3,007patientsenrolledin4metastaticcolorectalstudies(NO16966,AVF2107g,AVF2192g,andE3200).CI,confidenceinterval;ATE,ar

terialthromboembolicevent;VTE,venousthromboembolicevent;WHC,wound-healingcomplication;GI,gastrointestin

al;CHF,congestiveheartfailure.老年患者应用贝伐珠单抗不显著增加各级不良事件发生率“患者特征”指导下的的治疗策略---既往辅助治疗•两组基线特征相似，且与FIRE-3和CALGB80405研究基线特征相似•既往接受奥沙利铂辅助化疗的患者：•F

IRE-3研究为入组前<6个月内•CALGB80405研究为入组前<12个月内FIRE-3(58)&CALGB80405(67)研究中既往接受奥沙利铂辅助治疗患者(N=125)FOLFIRI+贝伐珠单抗(=56)FOLFIRI+西妥昔单抗(n=69)直至疾病进展/死亡/不可接受的毒性/手术R

HeinemannV,etal.2015ASCOAbstract3585.FIRE-3&CALGB80405研究合并分析：既往接受含奥沙利铂辅助治疗FOLFIRI+西妥昔单抗贝伐珠单抗HR;P值ORR(%)5842P=0.08中位PFS(月)10.211.3HR=1.2;P=0.24中位O

S(月)28.541.0HR=1.4;P=0.18HeinemannV,etal.2015ASCOAbstract3585.既往接受奥沙利铂辅助治疗的患者接受贝伐珠单抗治疗总生存达到41个月“患者意愿”指导下的的治疗策略---生活质量贝伐珠单抗与西妥昔单

抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P<0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月Veno

okA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.30“患者意愿”指导下的的治疗策略---经济因素PAP项目大幅降低患者经济负担使更多患者获益安维汀®新PAP方案（ITT人群）：PD10月71312345

689101112PD21415161718.7自付4个月的费用（12w），平均获得慈善赠药覆盖近15个月31✓初始不可切mCRC治疗应依据不同治疗目标制定治疗策略•转化治疗为目标的mCRC应接受较强的治疗方案，靶向药物在其中至关重要•不可切除m

CRC以OS延长为目标，贝伐珠单抗的一线维持并跨线整体治疗策略可最大化患者的生存获益✓个体化治疗时代，应充分考虑肿瘤特征、患者特征以及患者意愿，制定个体化的治疗策略总结专业资料仅供医药人员参考