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IR及二甲双胍治疗PCOS的分子机制肖宇2010.4ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制1简介•IR的分子机制•发生机制•激素•甾体激素生成途径•GC增生、凋亡•内膜•代谢综合征•二甲双胍治疗•AMPK途径•甾体激素生成•GC增生

、凋亡•内膜ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制2PCOS特征•胰岛素抵抗•高胰岛素血症•高雄激素血症ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制3胰岛素抵抗机制遗传因素胎儿宫内营养雄激素↑皮质醇↑炎性因子↑脂源性因子↑干扰因素2.受体后环节IRS-1/2P胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物-1/2PI3K磷

脂酰肌醇-3-激酶AktPKCλ/ζ蛋白激酶B蛋白激酶Cλ/ζGLUT4GSK-3α/β葡萄糖转运蛋白4摄取葡萄糖葡萄糖利用↓糖原合成↓Glycogensynthase糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶1.结合力下降ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制4IR与PCOS——激素IRIN

S↑垂体敏感性↑GnRHLH↑肝脏IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+睾酮）IGF↑卵巢LH-R↑IGF-R↑肾上腺P450C(CYP)肝脏INS清除率↓游离脂肪酸（FFA）ir及二甲双胍治疗

pcos的分子机制5IR与PCOS——甾体激素生成（1）ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制6IR与PCOS——甾体激素生成（2）•StAR:steroidogenicacuteregulatoryprotein•MAPK:mitoge

n-activatedproteinkinase•3βHSD:3-β-hydroxysteroiddehydrogenase途径1LHLH-RMAPK3/1?StARPCholTCGCFSHFSH-RMAP

K3/13βHSDPCholMAPK3/13βHSDir及二甲双胍治疗pcos的分子机制7IR与PCOS——甾体激素生成（3）•CYP:cytochromeP450family途径2LHLH-RCYP11A1PCholTCGC

FSHFSH-RAromatase(CYP19A1)PCholCYP11A1TEir及二甲双胍治疗pcos的分子机制8IR与PCOS——甾体激素生成（4）17α羟化酶CYP1717,20裂解酶CYP17P450C(CYP

)ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制9甾体激素合成示意图ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制10IR与PCOS——颗粒细胞增殖与凋亡？FasR死亡配体（FasL，TNF-α）FADDCaspase8Caspase3细胞凋亡2.凋亡受体介导的凋亡途径1

.线粒体介导的凋亡途径基因调节BaxMtCytochromeCCaspase9细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclEGCIAPsBal-2DasM,etal.JClinEndocrinolMetab,2008ir及二甲双胍治疗pcos的分子

机制11IR与PCOS——内膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宫内膜基底层+上皮细胞IGFBP-1EREIGFs正反馈子宫内膜细胞凋亡Bcl-2/Bax无P保护子宫内膜增生子宫内膜癌A↑,T↑AR↑内膜容受性标志物子宫内膜容受性次要？主要？ir及二甲双

胍治疗pcos的分子机制12IR,PCOS与代谢综合征PCOS（IR,高INS血症）心血管疾病（高血压、冠心病）脂代谢紊乱（高TG,TC,LDL,低HDL血症）2型糖尿病肥胖内脏性肥胖持续低度炎症状态纤溶异常血管内皮损伤（微量蛋白尿）失代偿i

r及二甲双胍治疗pcos的分子机制13二甲双胍格华止（盐酸二甲双胍）ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制14二甲双胍作用途径AMPK:5'AMP-activatedproteinkinaseor5'adenosinemonophosphate-activated

proteinkinase二甲双胍肝脏外周组织（骨骼肌、肠）卵巢AMPK（PKA）线粒体复合物1ATP↓ATP/ADP↓ATP/AMP↓激活ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制15羟甲基戊二酰辅酶A丙二酰辅酶A脱羧酶乙酰辅酶A羧化酶脂肪酸酰基辅酶A甘油-3-磷酸酰基转移酶Metf

ormin二甲双胍与脂代谢肝脏胆固醇↓脂肪酸↓甘油三酯↓ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制16氨基酸代谢哺乳动物雷帕霉素靶蛋白真核延伸因子2激酶ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制17二甲双胍与氨基酸代谢哺乳动物雷帕

霉素靶蛋白真核延伸因子2激酶肝脏蛋白质↓Metforminir及二甲双胍治疗pcos的分子机制18糖异生胰高血糖素磷酸烯醇丙酮酸羧激酶葡萄糖-6-磷酸酶ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制19二甲双胍与糖异生肝脏血糖↓ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制2

0AMPK对血糖的稳定作用•1-4对所有AMPK激动剂（二甲双胍、噻唑烷二酮、AICAR）通用•5应视具体情况AMPKir及二甲双胍治疗pcos的分子机制21二甲双胍与PCOS——激素IRINS↑垂体敏感性↑GnRHLH↑肝脏IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+

睾酮）IGF-1↑卵巢LH-R↑IGF-R↑肾上腺P450C(CYP)肝脏INS清除率↓游离脂肪酸（FFA）ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制22二甲双胍与甾体激素——FSH介导，直接作用于GCprogesteroneToscaL,etal.BiolReprod,2006ir及二

甲双胍治疗pcos的分子机制23二甲双胍与颗粒细胞增殖1.IGF1介导GCFSHFSH-R基因调节细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclE2.FSH介导ToscaL,etal.Reproduction,2010T

oscaL,etal.BiolReprod,2006ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制24二甲双胍与颗粒细胞凋亡FasR死亡配体（FasL，TNF-α）FADDCaspase8Caspase3细胞凋亡2.凋亡受体介导的凋亡途径1.线粒体介导的凋亡途径基因调节Bax（

Bcl-2）MtCytochromeCCaspase9GCIAPsFasR死亡配体（FasL，TNF-α）FADDCaspase8Caspase3细胞凋亡2.凋亡受体介导的凋亡途径1.线粒体介导的凋亡途径基因调节Bax（Bcl-2）MtC

ytochromeCCaspase9GCIAPsFasL↓，DNA碎片↓GC凋亡↓OnalanG,etal.HumReprod,2005ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制25二甲双胍与内膜IRINSPCOSINS-

RIGF-R子宫内膜基底层+上皮细胞IGFBP-1EREIGFs正反馈子宫内膜细胞凋亡Bcl-2/Bax无P保护子宫内膜增生子宫内膜癌A↑,T↑AR↑内膜容受性标志物子宫内膜容受性次要？主要？Metforminir及

二甲双胍治疗pcos的分子机制26总结ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制27ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制28ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制29完•谢谢大家！ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制30