【文档说明】HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷酸类似物联合治疗培训课件.ppt，共(26)页，853.102 KB，由小橙橙上传

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HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗持久免疫控制是迈向理想治疗目标的关键1–4HBsAg清除治疗期间持久免疫控制*HBsAg下降HBVDNA抑制*治疗结束后HBeAg阳性患

者持久的HBeAg血清学转换减少HCC&肝硬化;改善生存1.Perrilloetal.Hepatology2006;2.EASLguidelines2009;3.vanZonneveldetal.Hepatology2004

;4.Marcellinetal.APASL20102HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗HBeAg阳性患者：持久HBeAg血清学转换与良好的预后密切相关Niederauetal.NewEnglJM

ed1996治疗开始后时间(年)存活患者7234561P=0.0181.00.80.60.40.20未获得HBeAg血清学转换的患者获得HBeAg血清学转换的患者3HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗HBeAg阳性患者：持久HBeAg血

清学转换带来HBsAg清除vanZonneveldetal.Hepatology2004治疗开始后时间(年)HBsAg清除的患者14468101221.00.80.60.40.20获得HBeAg血清学转换的患者未获得HBeAg血清

学转换的患者长期随访期间，HBsAg清除率继续升高4HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗“对于HBeAg阳性患者，持久的HBeAg转换是满意的终点，因为它与疾病进展改善相关(A1).”EASL指南(JHepatol2009)“

HBeAg阳性患者…..治疗终点是HBeAg/抗-HBe血清学转换.”AASLD指南(2009)国际权威指南推荐HBeAg阳性患者治疗终点是持久的HBeAg血清学转换5HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗各核

苷(酸)类似物中国患者注册试验延长研究HBeAg血清学转换率不超过30%数据源于不同的研究,非直接对照30.0%1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87；2.MaoYM,etal.APASL2009.

FP098；3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009；4.JiaJD,etal.JHepatology.2007:46(Suppl1):S189..56/20434/8027.5%29.0%27.0%0%10%20%30%40%拉米夫定5年1阿德福韦酯5年2恩替卡韦3年3替比夫定2年4HBeAg

血清学转换率(%)6HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗核苷(酸)类似物HBeAg血清学转换不持久患者经NAs(包括LAM、ADV、ETV和TDF)治疗诱发HBeAg血清学转换后，应答并不持久LAM:拉米夫定

;ADV:阿德福韦;ETV:恩替卡韦;TDF:替诺福韦HBeAg血清学转换46/132持续应答*率13/13235%10%HBeAg血清学转换后*持续应答：HBeAg阴性，HBVDNA＜10000拷贝/mLJurrienG.P,etal

.Gastroenterology.2010.03.0597HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗核苷(酸)类似物长期治疗不可避免出现耐药导致疗效丧失随机双盲对照时间(月)Liawetal,NEJM2004野生型(n=

221)YMDD变异(n=209)(49%)0510152025061218243036安慰剂(n=214)YMDD变异野生型安慰剂5%11%18%疾病进展的患者比例（%）出现疾病进展*的患者比例*定义为出现CP评分上升>=2，肝

细胞肝癌，自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全，静脉曲张出血8HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗核苷(酸)类似物100%0%HBVDNAThAPC淋巴细胞B细胞NKCTL免疫控制直接抗病毒诱导期检测低限持续期派罗欣与

核苷(酸)类似物作用机制不同，联合治疗能否实现更好的持久免疫控制？10HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗与ADV单药治疗相比，派罗欣联合ADV治疗更显著提高HBeAg转换率MaW，etal.2009AASLDP400派罗欣+阿德福

韦(N=35)阿德福韦(N=40)010203040506070治疗到48周随访48周(至96周)6/4016/3518/357/4051.417.545.715.0P<0.05P<0.05HBeAg转换患

者比率(%)11HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗与ADV单药治疗相比，派罗欣联合ADV治疗更强效抑制HBVNDA派罗欣+阿德福韦(N=35)阿德福韦(N=40)0204060801009/4022/35

28/3521/4080.052.562.922.5HBVDNA自基线下降＞3log10的患者MaW，etal.2009AASLDP400P<0.05治疗到48周随访48周(至96周)12HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗↓99%↓72%Karst

onWursthorn,Hepatology2006,44:675-684;MarcLütgehetmann,antiviraltherapy2008,13:57-6617%患者出现HBsAg血清学转换聚乙二醇干扰素联合ADV治疗48周提高HBsA

g血清学转换率并显著降低cccDNA水平00.20.40.60.811.2copies/cell024681012141618ug/mlcccDNAHBsAgcccDNA1.050.004HBsAg16.14.5基线48w1

3HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗派罗欣联合ADV治疗中患者HBsAg持续下降且与HBeAg血清转换相关HBeAg血清学转换(n=11)HBeAg持续(n=19)与HBeAg持续者

相比，HBeAg血清学转换的患者0-24周HBsAg下降更显著（-1.4logHBsAgvs(-0.48logHBsAg;p=0.02）HBeAg阳性患者Takkenberg,etal.AASLD20090.01.02.03

.04.05.0平均logHBsAg(IU/mL)01224364872时间（周）14HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗Zhen-Huan,etal.APASLoralFP091

48周96周0102030405060708068%74%44%50%P=0.106P=0.115HBeAg转换率（%）派罗欣+ADV派罗欣+LAM派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周进一步提高HBeAg血清转换率10/2313/1

912/2414/1915HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗Zhen-Huan,etal.APASLoralFP091P=0.2548周96周1/2305101520253035402

6%32%4%13%3/245/196/19P=0.038HBsAg清除率（%）派罗欣+ADV派罗欣+LAM派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周可进一步提高HBsAg清除率16HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗Zhen-

Huan,etal.APASLoralFP0911/230510152025303521%26%4%8%2/244/195/19P=0.09P=0.111HBsAg转换率（%）48周96周派罗欣+ADV派罗欣+LAM派罗欣联合ADV/LAM治疗HBeAg阳性患者延长至96周可进一

步提高HBsAg血清转换率17HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率高而持久01020304027%50EOTN=72派罗欣有限疗程治疗结束末至治疗结束后1年的HBeAg血清学转换率持续升高Lauetal.

NewEnglJMed2005;Lauetal.EASL200632%N=8742%*N=73*来自一项长期观察性随访研究的1年结果(N=73/172)HBeAg血清学转换的患者比例治疗结束后6个月治疗结束后1年18HBeAg阳性患者

一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗派罗欣联合ADV治疗停药后HBsAg消失率稳步递增BTakkenbergetal.EASL2009abstract150%5%10%15%20%25%HBsAg消失（%）15%17%22%13%17%17%HBsAg转换

（%）治疗48周停药24周停药72周19HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗27%18%1%患者耐药发生率(%)0102030LAMLAM+派罗欣4%Lauetal.NEJM2005LAMLAM+派罗欣Marcelli

netal.NEJM200440派罗欣联合治疗降低核苷(酸)类似物耐药风险P<0.001P<0.00120HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专

家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.派罗欣联合核苷(酸)类似物治疗安全性已获证实•临床证据证实：相比派罗欣单药治疗，派罗欣联合核苷(酸)类似物，副作用未见明显增加；•《专家建议》推荐考虑派罗欣联合拉米夫

定、阿德福韦及恩替卡韦等核苷(酸)类似物治疗*。*替比夫定联合聚乙二醇干扰素的临床试验因不良事件中止Zhen-Huan,etal.APASLoralFP091;LauKK,etal.NEJM.200521HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和

核苷(酸)类似物联合治疗万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.派罗欣联合核苷(酸)类似物治疗停药指征1.Zhen-Huan,etal.APASLoralFP091⚫现有派罗欣联合拉米夫定和阿德福

韦治疗的临床研究疗程最长为两年⚫可根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗⚫如果HBVDNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸）类似物继续聚乙二醇干扰素治疗半年⚫如果HBVDNA下降至

检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷（酸）类似物长期治疗22HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗不确定的疗程持久的免疫控制48－96周0周PEG-IF

N＋NA联合治疗开始治疗治疗结束开始治疗核苷(酸)类似物1.Perrilloetal.Hepatology2006;2.PEGSYSPI;3.Lok.JHepatol2009派罗欣联合治疗有限疗程避免NA长期甚至终身治疗23HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗核苷(酸)

类似物降低HBV-DNA派罗欣HBeAg持久血清学转换HBsAg血清学转换▪更强降低HBVDNA▪更高HBeAg持久血清学转换▪更高HBsAg血清学转换▪减少耐药更高的持久免疫控制降低肝硬化及肝癌发生MaW,etAASLD.2009.Zhen-HuanCao,etal.APASL.2

010.LauGKK,etal.NEnglJMed.2005;352(26):2682-2695.Marcellin,etal.NEnglJMed.2005;351(12):1206-1217.JHepatol.2009;50:227-242.联合治疗

，更高获益——HBeAg阳性患者治疗的理想组合24HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗总结•HBeAg阳性患者的治疗目标是HBeAg血清学转换即持久免疫控制•大部分HBeAg阳性患者接受核苷(酸)类似物单药治疗不能实现持久免疫控制•派罗欣联合核苷

(酸)类似物可实现更高的持久免疫控制•派罗欣联合治疗降低核苷(酸)类似物耐药风险25HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗谢谢！26HBeAg阳性患者一线治疗新探索派罗欣和核苷(酸)类似物联合治疗