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1第十三章基因治疗2009-11-26chapter13基因治疗12手术治疗矫正畸形器官和组织移植手术切除肿瘤组织2009-11-26chapter13基因治疗23药物治疗原则：补其所缺去其所余出生前治疗羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒

，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。2009-11-26chapter13基因治疗34药物治疗原则：补其所缺去其所余出生前治疗症状前治疗患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。2009-11-26chapter

13基因治疗45药物治疗原则：补其所缺去其所余出生前治疗症状前治疗现症病人治疗2009-11-26chapter13基因治疗56饮食疗法原则：禁其所忌产前治疗现症病人治疗2009-11-26chapter13基因治疗67基因治疗

(genetherapy)运用DNA重组技术修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗疾病的目的。2009-11-26chapter13基因治疗78基因治疗的策略基因修正(genecorrection)：定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。

属于直接治疗。基因添加(geneaugmentation)：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷的基因。属于间接治疗。2009-11-26chapter13基因治疗89基因治疗的基本方式体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给

后代。2009-11-26chapter13基因治疗9基因治疗的基本方式体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。2009-11-2610chapter13基因治疗1

0基因治疗的关键外源基因的安全导入；外源基因高效正确的表达。2009-11-2611chapter13基因治疗11基因治疗的条件疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达具有安全有效的转运载体和方法2009-1

1-2612chapter13基因治疗12病毒介导转移法病毒介导基因转移(virusmediatedgenetransfer)是指以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移。2

009-11-2613chapter13基因治疗1314逆转录病毒(retrovirus)☺优点能高效转染宿主细胞，转染率可达100％宿主范围广泛可转染大量细胞并长期停留，病毒基因和所载的外源基因都能表达缺点病毒

容量有限(7kb)随机插入有致癌作用2009-11-26仅对分裂期细胞有效chapter13基因治疗14逆转录病毒(retrovirus)逆转录病毒载体的构建(缺陷型病毒)病毒核心逆转录酶外壳蛋白5’U3RU5LTRψ

抗原基因gag基因pol基因envU3RU5LTR3’小鼠白血病病毒(Mo-MLV)2009-11-2615chapter13基因治疗15逆转录病毒(retrovirus)逆转录病毒载体的构建(缺陷型病毒)5’U3RU5LTRψ

外源目的基因U3RU5LTR3’小鼠白血病病毒(Mo-MLV)2009-11-2616chapter13基因治疗16逆转录病毒(retrovirus)逆转录病毒载体的包装Helpervirusψ-ψ+PackagingcellRNAPackagingproteinRN

A2009-11-26VirusRecombinantvirus17chapter13基因治疗17DNA病毒☺优点插入DNA片段较长宿主范围广，不需要正在分裂的细胞不整合，减少插入突变的潜在危险缺点需反复给药具有免疫原性2009-11-2618chapter13基因治疗18D

NA病毒腺病毒(adenovirus)载体的优点复制缺陷型病毒可感染分裂和非分裂细胞病毒颗粒稳定，易于浓缩和纯化可导入多种靶细胞，并持续表达无致癌性2009-11-2619chapter13基因治疗19靶细胞的选择易于取材便于体外培养便于进行遗传技术操作安全回输☺皮

肤成纤维细胞2009-11-2620chapter13基因治疗2021反义核酸在基因治疗中的作用应用DNA和RNA的碱基互补可形成同源或异源双链的原理，人工合成反义RNA(或DNA)，和mRNA互补，使其灭活，阻止其翻

译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。反义RNA表达载体反义RNA(或DNA)的体外显微注射用脂质体运送反义RNA其它方法：磷酸钙共沉淀法；电转染法；逆转录病毒2009-11-26介导等chapter13基因

治疗21“自杀基因”疗法“自杀基因”(suicidegene)的产物可将一种无害的药物(前药物)转化成有毒性的底物。单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK)TdRcytosolTKHSV1TKdTMPcytosoldTMP-KHSV1TKdTDPcytosol

dNDP-KdTTPGCVHSV1TKGCVMPHSV1TKGCVDPcytosoldNDP-KGCVTP2009-11-2622chapter13基因治疗22“自杀基因”疗法“自杀基因”(suicidegen

e)的产物可将一种无害的药物(前药物)转化成有毒性的底物。旁观者效应(by-standereffect)2009-11-2623chapter13基因治疗23“自杀基因”疗法2009-11-2624chapter13基因治疗24“

自杀基因”疗法2009-11-2625chapter13基因治疗25“自杀基因”疗法2009-11-2626chapter13基因治疗26“自杀基因”疗法2009-11-2627chapter13基因治疗27多抗药性基因疗法多抗药性(

MDR)基因2009-11-2628chapter13基因治疗28抑癌基因疗法基因替代疗法野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相关，将野生型抑癌基因导入肿瘤细胞，替代和补偿有缺陷的抑癌基因，以抑制肿瘤的生长或逆转其表型，称为“基因替代

疗法”。2009-11-2629chapter13基因治疗29抑癌基因疗法2009-11-2630chapter13基因治疗30抑癌基因疗法程序化死亡2009-11-2631chapter13基因治疗31基因治疗的临床应用ADA缺乏症FrenchAnderson(NIH)September14,

1990LTRADASV40neoLTR2009-11-2632chapter13基因治疗32基因治疗的临床应用Ashantiwasthefirstpatienttobetreatedwithgenet

herapy.AshantideSilvaInjectionsrepeated7timesinfirst10.5monthsADA:1%2009-11-2625%33chapter13基因治疗33基因治疗的临

床应用乙型血友病薛京伦(复旦大学)1991,腺病毒皮肤成纤维细胞2009-11-26FactorIX:5%34chapter13基因治疗34基因治疗的临床应用肿瘤的基因治疗细胞因子1984～1987年，淋巴激活的杀伤细胞(LAK)1986年，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)结合IL

-21991年，肿瘤坏死因子(TNF)治疗黑色素瘤2009-11-2635chapter13基因治疗35基因治疗的临床应用肿瘤的基因治疗细胞因子“自杀基因”1992年，HSV-TK和GCV2009-11-2636chapter

13基因治疗36基因治疗的临床应用肿瘤的基因治疗细胞因子“自杀基因”肿瘤抑制基因pRB,p53,p16,p21,p272009-11-2637chapter13基因治疗37基因治疗临床实验的载体系统(1999.09.1

0)临床方案病例腺相关病毒腺病毒电穿孔基因枪疱疹病毒脂质体脂质体/腺相关病毒脂质体/腺病毒裸DNAPoxvirus逆转录病毒包装细胞逆转录病毒逆转录病毒/基因枪RNA转移其它转染总计4712417321162620158

1173871.1%17.9%0.5%1..0%0.3%18.4%0.5%0.3%4.0%6.6%5.1%39.9%0.3%0.3%1.8%100.0%36437203507350369130408121763010132271.1%13.3%0.

6%1.1%022.4%00.1%2.1%4.0%12.4%37.1%0.2%0.9%3.1%100.0%2009-11-2638chapter13基因治疗38存在的问题及解决方法导入基因的持续表达导入基因的高效表达安全性问题2009-11-2639chapte

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