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BIG1-98研究带来的临床思考湖南省肿瘤医院乳腺内科欧阳取长BIG1-98：创新和完整的AI临床试验设计TAM:N=911025年随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAMLET:N=1548LET

TAM:N=1540ABCDAB单药分析：肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据BIG1-98目前的分析结果序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于LET单药。

研究人群为B和C3094人，B和D3086人已发表中位随访71月数据核心分析：肯定了5年弗隆优于TAM，研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61月数据BCDVSORBIG1-98回答的问题作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于5年TAM?序贯治疗是否优于AI单药治疗？BIG

1-98回答的问题作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于5年TAM?(26，51，61，76个月分析)BIG1-98核心分析：中位随访26和61月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N

=1548LET:N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBig1-98核心分析回答的问题肯定了5年弗隆优于TAM研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61个月数据中位随访26月：•St.Gallen2005•ASCO2005•发表于NEJM2

005中位随访61月•St.Gallen2009BIG1-98核心分析：中位随访26月结果N=8010.来曲唑更好他莫昔芬更好事件数(LET:TAM)风险比(LET:TAM)(CI)P值DFS3514280.81(0.70

-0.93)0.003总生存率1661920.86(0.70-1.06)0.16全身DFS*3233830.83(0.72-0.97)0.02DFS(不包括第二原发肿瘤)2963690.79(0.68-0.92)0.002至远处转移时间1842490.73(0.60-0.88)0.001至

复发时间2283100.72(0.61-0.86)<0.0011.00.50.751.33风险比*从随机分组到出现以下事件的时间：浸润性局部复发,远处转移,任何原因的死亡.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747.BI

G1-98核心分析：中位随访61月样本变化◼2005年公布的数据显示弗隆有显著疗效，导致TAM单药治疗组揭盲◼619例(25.2%)的TAM患者选择交叉到弗隆组✓患者大多数3-5年，淋巴结阳性(47%vs.29%)和肿瘤大小>2cm(35%vs.26%)✓交叉后使用弗隆的中位时间是18个月◼

于是，弗隆和TAM组进行了以下比较✓意向治疗分析(ITT)✓截尾分析（Censor）随机TamoxifenLetrozole025ITTCensoredforcrossoverTamoxifenLetrozole02525%随机BIG1-98核心分析：中位随访61月结果1.NEnglJM

ed353:2747-2757,2005*选择接受LET的619例患者的随访时间截取在交叉时间点LET更好TAM更好LETN=4003TAM*N=4007HR(95%CI)P事件例数0.500.751.001.25无病生存率ITT5856640.

86(0.77–0.96)0.008截尾分析6430.83(0.74–0.93)总生存率ITT3303740.87(0.75–1.01)0.07截尾分析3303690.81(0.70–0.94)至远处转移时间ITT2870.79(0.68–0.92)0.003截尾分析287351

0.78(0.67–0.92)357585DFS不包括第二原发肿瘤ITT5035770.85(0.75–0.96)0.008截尾分析5035640.81(0.72–0.92)至复发时间(TTR)ITT3680.82(0.71–0.94)0

.004截尾分析3680.79(0.68–0.90)441430终点风险比*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到LET组的25.2%患者†患者的截断时间是从TAM换用LET的时间点中位26月中位61月ITT*删失分析†DFSHR95%CIP-值0.810.7

0-0.930.0030.860.77-0.960.0080.830.74-0.93NRTDRHR95%CIP-值0.730.60-0.880.0010.790.68-0.920.0030.780.67-0.92NROSHR95%

CIP-值0.860.70-1.060.160.870.75-1.010.070.810.70-0.94NRBIG1-98核心分析：中位随访26和61月结果一致PCA,首次核心分析;MAA,单药治疗组分析;DFS,无病生存率;TDR,至远处复发时间;OS,总生存BIG1-98核心分析结果总结•中

位26月：证实5年弗隆优于5年TAM–显著提高无病生存率19%(P=0.003)–显著降低复发风险28%(P<0.001)–显著降低远处转移风险27%(P=0.001)–降低患者的死亡风险14%(P=0.

16)•中位61月：进一步证实5年弗隆优于5年TAM–显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险–显示出改善总生存的趋势•中位随访26月显示对远处转移事件的控制似乎已经预示着中位随访61月显示的改善总生存的趋势,

尽管TAM组有25.2%患者选择交叉到来曲唑组•在随访时间中,所有患者都能完成研究治疗方案,在已知的安全性方面，AI和TAM相似BIG1-98单药分析：中位随访51和76月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAMLET:N=1

548LETTAM:N=1540ABCDAB肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据Big1-98单药分析回答的问题•发表于JCO2007–中位随访51月•SABC2008–中位随访76月BIG1

-98单药分析：中位随访51月结果CoatesASetal.JClinOncol.2007;25:486-492.来曲唑更好他莫昔芬更好事件数(LET:TAM)风险比(LET:TAM)(CI)P值DFS3524180.82(0.71-0.95)0.007总生存率1942110.91(0.75-

1.11)0.35全身DFS3313740.87(0.75-1.01)0.07DFS(不包括第二原发肿瘤)3073640.83(0.71-0.96)0.01至远处复发时间1932340.81(0.67-0.98)0.03至复发时间2312910.78(0.65-0.92)0.0041.0

0.50.751.33风险比风险比事件来曲唑他莫昔芬风险比(95%CI)意向治疗P值无病生存意向治疗*删失分析N=2463509N=24595650.88(0.78-0.99)0.84(0.74-0.95)0.03总生存率意向治疗删失分析3

033430.87(0.75-1.02)0.81(0.69-0.94)0.08至远处转移时间意向治疗删失分析2572980.85(0.72-1.00)0.81(0.68-0.96)0.05BIG1-98单药分析：中位随访76月结果200

5年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619（25.2%）例患者交叉到来曲唑组1.00.50.751.251.5来曲唑更好他莫昔芬更好MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.BIG1-98中选择性换药的影响•26个月的数据显示LET的优势，导致TAM单药治疗

组揭盲•619例(25.2%)的TAM患者选择交叉到LET组•大多数3-5年•淋巴结阳性(47%vs.29%)•肿瘤大小>2cm(35%vs.26%)随机TamoxifenLetrozole02年5年ITT分析删失分析TamoxifenLetrozole02年5

年25%随机MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.BIG1-98:IPCW分析结果（76个月随访）(Regan,abs#16)试验背景•26月首次核心分析的结果导致TAM组揭盲•619(25.2%)例患者选择性

换药至LET–绝大多数在3-5年换药–换药后来曲唑平均用药时间18个月–更多淋巴结阳性(47%vs.29%)和肿瘤大小>2cm(35%vs.26%)IPCW:逆删失概率加权分析(Inverseprobabilityofc

ensoringweighted)选择性换药后如何体现两组疗效的真实比较？对照组首次分析结果(ITT)研究药物的DFS优势随访随机研究药物组更新结果(?统计方法)更新DFS和OS随机试验后续随访选择性换药▪选择性换药扰乱了随机试验的后续比较▪需要新的统计方法评估假设没有换药的真实疗效比较选择性

换药对试验结果可能造成的影响•ITT分析–TAM序贯氟隆治疗使TAM组疗效增加，稀释了氟隆的疗效，不利于氟隆组•删失分析–高危病人选择TAM序贯氟隆治疗，不利于氟隆组–有部分病人因TAM的副反应换药，有研究提示这部分病人对TAM的疗效较好，结果不利于TAM组–缩短了TAM治疗的随访时间，可

能对试验结果有一定的影响,不利于TAM组随机TamoxifenLetrozole025ITTCensoredforcrossoverTamoxifenLetrozole02525%随机ITT分析删失分析12

345年2yrsLETTAMITT生存123452yrsLETTAM删失生存年意向治疗分析:✓不利于LET（换药人群可能从来曲唑治疗中获益）删失分析:✓不利于TAM(TAM组已经复发的患者无法被删失）ITT分析和删失分析均会造成偏倚IPCW如

何分析？1.MouridsenHetal.NEnglJMed2009;361:766-76.Appendix;2.Wiederkehretal.ESMO/ECCO2009•BIG1-98试验中，某些临床特征（年龄、先前局

部治疗、淋巴结状态、ER/PgR状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关•IPCW分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值1•权重值代入3/4未换药患者的生存计算

公式，推算出TAM组全体人群的生存率2TamoxifenLetrozole25%TamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleITT分析删失分析IPCW分析IPCW分析的作用选择性换药→删失数据，数据不完整→误差修正→重新估计回归模式的参数→

用IPCW分析改正因删失造成的误差→得出相对合理的结论BIG1-98研究76个月IPCW分析结果P<0.05Reganetal.SABCS2009abs#16OS优势出现的必然性•早期降低远处转移所致•IPCW分析是科学的统计学方法OS结果给予临床治疗

带来的思考？BIG1-9812年回顾性分析-30%-30%复发远处转移事件数TAMLET050100150200250TAMLET1.Mauriacetal.AnnOncol.2007;18:859-867.BIG1-98回答的问题序贯治疗

是否优于AI单药治疗？（71个月分析）起始来曲唑vs.两种序贯方案MouridsenHetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium手术分层因素研究中心化疗(新

辅助/辅助)-曾接受过-未接受过-同时接受过他莫昔芬来曲唑他莫昔芬来曲唑他莫昔芬来曲唑来曲唑他莫昔芬RR25年0N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=1540N=182898-00N=618299-038010**ITT：除18例未签署知情同意书和未接受任何治疗的患者外

评估的可信区间设定为99%BIG1-98：T→Lvs.LMouridsenH,etal.Oralpresentationat31thSABCS2008.5年DFSL87.9%T→L86.2%DFS事件概率(%)1008060402000123456LT→

L时间(年)BIG1-98：L→Tvs.LMouridsenH,etal.Oralpresentationat31thSABCS2008.5年DFSL87.9%L→T87.6%DFS事件概率(%)1008060402000123456LL→T时间(年)St.GallenBreastC

ancerCongress,Switzerland,2009.2007St.Gallen投票结果53%31%16%0%20%40%60%起始序贯弃权专家投票结果2009St.Gallen投票结果：起始AI是“首选”St

.GallenBreastCancerCongress,Switzerland,2009.70%15%15%0%20%40%60%80%起始序贯弃权专家投票结果初始vs序贯小结•AI初始治疗的优势在于：–更多降低术后2-3年的复发风险，得到长期生存获益•目前无法筛选出

适合TAM单药治疗人群弗隆将要回答的临床问题？DISEASEFREE最佳辅助疗程：来曲唑10年治疗?Tamoxifen2-3years3840ptsER+orPgR+I-III期乳腺癌DFSActivated11/06NSABPB42试验设计来曲唑5年安慰剂5

年AI5yearsAI3-2yearsRANDOMIZATIONMA.17R:>5vs5年辅助AI治疗ANYAI安慰剂来曲唑根据既往是否使用TAM分层:TAM5yr5yr0-2yr3-5yrSLESOLE试验设计随机4-6年辅助内分泌治疗后持续来曲唑治疗5

年间断来曲唑治疗5年（每年3个月间歇）谁是最好的AI-FACE•主要研究终点–无病生存率•次要研究终点–安全性–总生存率–无远处转移生存率–至对侧乳腺癌发生时间、乳腺癌特异生存率早期乳腺癌•ER+and/orPgR+•绝经后•淋巴结阳性阿那曲唑1mg/d随机来曲唑2.5mg/dER=est

rogenreceptor;PgR=progesteronereceptor;HR=hazardratio.N=~4000总结⚫弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中有总生存优势的AI⚫初始治疗仍是目前优先考虑的辅助治疗策略⚫期待弗隆回答更多的临床问

题谢谢