【文档说明】ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展培训课件.ppt，共(39)页，2.007 MB，由小橙橙上传

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ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展ALK阳性晚期NSCLC治疗进展⚫ALK阳性NSCLC治疗现状⚫ALK阳性NSCLC一线治疗的突破⚫ALK阳性患者整体治疗策略2016ALK+可见于约5%左右的晚期NSCLC病人每年新确诊75,

000以上例患者ALK通路及药物发展简史2011Crizotinib,thefirstALKinhibitor,approved2014(Jul)AlectinibapprovedinJapan2013(Jun)FDAgrantedAlectinibBTDfor

ALK+NSCLCpatientswhohaveprogressedoncrizotinib2007JapaneseresearchersidentifiedALKoncogeneinNSCLCpatients2015(Dec)AlectinibFDAappr

ovalforALK-positiveNSCLCprogressingon/orintoleranttocrizitinib2016(Sep)FDAgrantedAlecensa2ndBTDfor1LALK+NS

CLC2017(Feb)AlectinibapprovedinEU2017(Jun)ALEXDatapresentedatASCO/NCCNguidelinesupdate•1.Dearden,etal.AnnOncol2013;2.Gridelli,etal.2017(May)Cer

itinibFDA1Lapproval2014(Apr)CertinibFDAapprovedforALK-positive,crizotinibresistantNSCLCALK-TKIsCrizotinibAlectinibCert

inibALK基因重排目前指南推荐的ALK抑制剂（NCCN，2017V9）ALK抑制剂适应证（FDA）适应证（CFDA）III期研究克唑替尼2011年8月（1线）2013年7月（1线）PROFILE1014、1029克唑替尼优于化疗Ceritinib2014年4月（2线）2017年5月（1

线）？ASCEND4Ceritinib优于化疗Alectinib2015年12月（2线）2016年9月突破进展（1线）？ALEX、J-ALEXAlectinib优于克唑替尼首个在头对头III期研究中证实优于另一种TKI药物的靶向治疗药物细胞信号激酶ALKKDRSRCINSRE

GFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101CeritinibROS1IGF1RALKKDRSRCINSRFG

FR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CDK2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)AKT2AKT310,0001,00

0100101AlectinibALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRβMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCαRaf-1AKT1PKCβ1AuroraAJAK1CD

K2PKCβ2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101METROS1克唑替尼ALK阳性NSCLC治疗现状－Crizotinib•首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物:1.Sodaetal.,Nature2007;448:561–66

;2.Kwaketal.,NEJM2010;363:1693–1703;3.Solomonetal.,NEJM2014;371:2167–77;ALK,间变性淋巴瘤激酶视力异常腹泻呕吐便秘转氨酶升高粒细胞减少71%61%46%43%36%21%

PROFILE1014视力异常腹泻呕吐转氨酶升高粒细胞减少56%59%53%69%41%PROFILE1029（东亚）克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展（中位PFS11个月）且不良事件发生率高ALK阳性NSCLC治疗现状－Ceritinib1.Solomonetal.,NEJM

2014;371:2167–77;2.Lu,etal.ASCO2016;3.SoriaJC,etal.Lancet2017;CeritinibASCEND-4（一线）Ceritinib化疗HRORR72.5%50%0.55mPFS16.6月8.1月对比化疗，而非克唑替尼ASCEND-4Cerit

inib(N=189)化疗(N=175)AEs(所有因果关系相关的),n(%)189(100.0)170(97.1)SAEs(all-causality),n(%)70(37.0)62(35.4)腹泻160(84.7)10(5.3)19(10.9)2(1.1)恶心1

30(68.8)5(2.6)97(55.4)9(5.1)呕吐125(66.1)10(5.3)63(36.0)10(5.7)AEs导致剂量调整，中断或延迟（所有因果关系）,n(%)131(69.3)69(39.4)ASCEND-5Ceritinib（N=115

）化疗（N=116）SAEs（研究药物相关）,n（%）最常见于≥2%患者13（11.3）•恶心（3.5%）•呕吐（2.6%）12（10.6）•无≥2%AEs导致剂量中断（所有因果相关）,n（%）最常见于≥10%患者84（73.0）•ALT/AS

T升高、呕吐、腹泻及恶心27（23.9）•无≥10%AEs导致剂量降低（所有因果相关）,n（%）最常见于≥10%患者42（36.5）•无≥10%24（21.2）•无≥10%安全性差于化疗的靶向药物ALK阳性NSCLC治疗现状——脑转移•1.Costa,etal.ClinOncol2011

；2.Guerin,etal.JMedEcon2015;3.Johung,etal.JClinOncol20151.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OS率0306090120

150180克唑替尼停药后时间（天）无脑转移(n=81)脑转移(n=38)Log-rankp=0.018脑转移患者最常见的症状患者出现症状(%)-ALK+NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移-超过40％克唑替尼/Ceritinib治疗患者以脑转移作为首个进展部位-46

%接受克唑替尼治疗的患者1-42%接受Ceritinib治疗的患者2脑转移严重影响患者生存及生活质量脑转移患者预后更差脑转移患者症状加重ALK阳性晚期NSCLC治疗进展⚫ALK阳性NSCLC治疗现状⚫ALK阳性NSCLC一线治疗

的突破⚫ALK阳性患者整体治疗策略Alectinibvscrizotinib：J-ALEX首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究首要终点：独立评审（IRF）评估的PFS次要

终点：OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNSPFS、HRQOL、安全性、PK关键入组标准：•≥20岁•IIIB/IV期或复发的ALK+NSCLC•ALK中央检测（IHC和FISH或RT-PCR）•ECOGPS0-2•研究者评估的≥1个可测量病灶•允许入组

经治或无症状的脑转移•≤1线化疗Alectinib300mgPOBID每周期28天(N=103)克唑替尼250mgPOBID每周期28天(N=104)R1：1J-ALEX：Alectinib显著延长PFS主要终点：IRF

评估的PFS15.7mo进展风险62%Y.Takiguchi,etal.ASCO2017AbstractNo.9064.IRF,独立评审委员会J-ALEX：Alectinib具有更好的安全性不良事件，

n(%)所有级别3－4级Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)恶心11(10.7)77(74.0)02(1.9)腹泻9(8.7)76(73.1)02(1.9)呕吐6(5.8)60(57.7)02(1.9

)视物模糊1(1.0)57(54.8)00味觉异常19(18.4)54(51.9)00便秘36(35.0)46(44.2)1(1.0)1(1.0)ALT升高9(8.7)3(31.7)1(1.0)13(12.5)AST升高11(10.7)32(30.8)1(1.0)5(4

.8)鼻咽炎21(20.4)24(23.1)00发热10(9.7)21(20.2)1(1.0)0食欲下降1(1.0)21(20.2)1(1.0)1(1.0)Nokihara,etal.ASCO2016AlectinibvsCrizotinib：ALEX关

键入选标准●晚期或转移性ALK+NSCLC●ALK+中心实验室IHC检测●初治●ECOGPS0−2●可测量病灶●允许无症状脑转移Alectinib600mgBIDPO克唑替尼250mgBIDPO研究终点●主要–PFS(RECIST1.1),

研究者评估●次要–PFS（IRC评估）–至CNS进展时间–ORR,DOR–OS–安全性和耐受性–患者报告的结局随机方案不允许交叉ALK,间变性淋巴瘤激酶;IHC,免疫组织化学;NSCLC,非小细胞肺癌;ECOGPS,东部肿瘤协作组体能状态;PO,口服;

PFS,无进展生存期;IRC,独立评审委员会;CNS,中枢神经系统;ORR,客观缓解率;DOR,缓解时间;OS,总生存期分层因素:•ECOGPS(0/1vs2)•种族(亚裔vs非亚裔)•脑转移(有vs无)N=286AliceShaw,eta

l.ASCO2017AbstractNo.LBA9008ALEX主要终点：研究者评估的PFSAlectinibPFS获益显著AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008进展风险53%0204060A

lectinib100136912151821242730克唑替尼1511321048465463516515213511310997816735153克唑替尼AlectinibNo.atRisk80无进展生存期(%)天11.1月月NR克唑替尼(N=151)Alec

tinib(N=152)事件数,n(%)102(68)62(41)中位PFS,月(95%CI)11.1(9.1–13.1)NR(17.7–NR)HR(95%CI)P-值(log-rank检验)0.47(0.34–

0.65)P<0.0001ALEX次要终点：IRC评估的PFSAlectinibPFS显著提高，超过25个月克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)事件数(%)92(61)63(41)中位PFS,月(95%CI)10.4(7.7–14.6)25.7(19.9–NR)HR(

95%CI)P值(log-rank检验)0.50(0.36–0.70)P<0.0001020406010013691215182124273080无进展生存期(%)天12892745746331241321121089583693515Alectinib克唑替尼1511522克唑替尼Alecti

nibNo.atRisk月10.4月NRAliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008进展风险50%15.3moALEXPFS亚组分析：各亚组一致获益AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008亚组整体年龄<6

5≥65性别女性男性种族亚裔非亚裔吸烟状态仍在吸烟不吸烟既往吸烟ECOGPS012基线CNS转移是否既往脑放疗是否164/303125/23339/7091/17173/13272/13892/16512/17103/19049/9644/97105/18615/2078

/12286/18126/47138/2560.1110Alectinib更优克唑替尼更优0.48(0.35–0.66)0.48(0.34–0.70)0.45(0.24–0.87)0.39(0.25–0.60)0.61(0.38–0.98)0.46(0.28–0

.75)0.49(0.32–0.75)1.16(0.35–3.90)0.44(0.29–0.66)0.42(0.23–0.77)0.40(0.21–0.77)0.48(0.32–0.71)0.74(0.25–2.15)0

.40(0.25–0.64)0.51(0.33–0.80)0.33(0.14–0.74)0.52(0.36–0.73)事件数/患者数*研究者评估风险比(95%CI)ALEX次要终点：客观缓解率与OSOS尚不成熟：30个月OS超过70％克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)事件数,

n(%)40(27)35(23)中位OS,月(95%CI)NR(NR)NR(NR)HR(95%CI)P值(log-rank检验)0.76(0.48–1.20)P=0.240204060100136912151821242730月80天Alectinib克

唑替尼总生存期AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)缓解率*,n(%)114(76)126(83)(95%CI)(68–82)(76–89)P=

0.09完全缓解,n(%)2(1)6(4)部分缓解,n(%)112(74)120(79)疾病稳定,n(%)24(16)9(6)中位DOR(月)11.1NR(95%CI)(7.9–13.0)(NR)HR=0.36*研究者评估A

F-001JP：Alectinib长期随访结果•AF-001JP：Alectinib治疗未经TKIs治疗的ALK+NSCLC的I/II期研究Phase2(n=46)Patientswithevent20(4

3.5%)MedianPFS(months)[95%CI]-[33.1,-]2-yearPFSrate[95%CI]76%[60,87]3-yearPFSrate[95%CI]62%[45,75]4-yearPFSrate[95%CI]52%[36,66]*NR:Notreach

edtomedian1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0010203040605070Phase2300mgb.i.d.TreatmentMonthNR*PFSbyIRCOSPhase2(n=46)Patientswithevent16(34.8%)Me

dianOS(months)[95%CI]-[57.0,-]4-yearOSrate[95%CI]70%[54,81]1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0010203040605

070MonthPhase2300mgb.i.d.TreatmentNR*MakotoNishio,etal.WCLC2017AbstractNo.OA05.08Alectinib治疗脑转移患者的独特优势克唑替尼是P-gp底物，ceritinib是P-gp和BCRP底物5–

7与克唑替尼和Ceritinib不同，Alectinib不是P-gp底物，因此具有高的脑－血浆比1–4Alectinib在Caco-2细胞中的双向转运1n=3AlectinibAlectinib+地高辛地高辛+维拉帕米维拉帕米流量比:1.321.098.011.182.0x10-5

1.0x10-5Papp(cm/s)顶端到基部基部至顶端细胞系的双向转运研究显示：alectinib不被P-gp外排转运使用14C-标记alectinib后的放射性浓度120n=1浓度(ngeq/g)8006040812244872120168时间(小时)4血浆大脑小脑大

鼠模型显示：Alectinib具有高的脑－血浆比克唑替尼治疗颅内失败主要原因在于其药代动力学克唑替尼/ceritinib被泵出血脑屏障血脑P-gpNucleusBCRPMRP2MRP4MRP1MRP3MRP5MRP6克唑替尼和c

eritinib的CNS暴露可能不足以控制脑部病灶，CNS可能成为肿瘤生长的避难场所8,9•1.Kodama,etal.CancerChemotherPharmacol20142.Misra,etal.JPharmPharmaceutSci20033.Criz

otinibUSPI2015;4.CeritinibUSPI20155.Tang,etal.IntJCancer20146.Kort,etal.PharmacolRes2015;7.Katayama,etal.EBioMedicine20168.Dagogo-JackandShaw

.AnnOncol2016;9.RusthovenandDoebeleJClinOncol2016J-ALEX：无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著获益至脑转移进展时间（IRF评估）基线伴有脑转移基线不伴有脑转移IRF,独立评审委员会基线伴有脑转移基线不伴有脑转

移PFS（IRF评估）Y.Takiguchi,etal.ASCO2017AbstractNo.9064.ALEX：无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著改善PFS0204060100036912151821242730months80PFSestima

te(%)HR=0.40(95%CI0.25–0.64)基线有脑转移患者AlectinibN=64CrizotinibN=587.4(6.6–9.6)NR(9.2–NR)0204060100036912151821242730m

onths80HR=0.51(95%CI0.33–0.80)基线无脑转移患者AlectinibN=88CrizotinibN=9314.8(10.8–20.3)NR(NR–NR)PFSestimate(%

)ESMO2017AbstractNo.1298OALEX：Alectinib有效预防脑转移发生•Alectinib用于一线，脑转移作为首个复发部位的比例显著降低•Alectinib显著降低12个月累积CNS进展发生率（CIR），无论基线是否存在脑

转移（颅内进展风险分别降低82％及86％）•对于基线无脑转移患者，12个月CIR仅为4.6％AlectinibCrizotinib患者在基线时无脑转移患者在基线时有脑转移ESMO2017AbstractNo.1298OALEX:Alec

tinib安全性优于克唑替尼克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)N(%)任何级别3–5级任何级别3–5级恶心72(48)5(3)21(14)1(1)腹泻68(45)3(2)18(12)0呕吐58(38)5(3)11(7)0外

周水肿42(28)1(1)26(17)0味觉障碍29(19)04(3)0ALT升高45(30)22(15)23(15)7(5)AST升高37(25)16(11)21(14)8(5)视力损伤18(12)02(1)0血胆红素升高2(1)023(1

5)3(2)肌痛3(2)024(16)0贫血7(5)1(1)30(20)7(5)体重增加0015(10)1(1)AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008AE,不良事件;ALT,谷丙转氨酶;AST,谷草转氨酶药物暴露情况克唑替尼Alecti

nib中位治疗时间,月(范围)10.7(0–27)17.9(0–29)治疗组间≥10％的不良事件不同ALK抑制剂安全性比较发生率(%)便秘恶心腹泻35441911746995860呕吐67385•注：以上为一线治疗III期研究结果Kim,etal.WCLC2016;Lu,etal.ASCO2016

DeCastro,etal.WCLC2016Alectinib较其他ALK抑制剂具有更佳安全性ALK阳性晚期NSCLC治疗进展⚫ALK阳性NSCLC治疗现状⚫ALK阳性NSCLC一线治疗的突破：Alectinib-显著延长一线PFS-不仅能有效控制颅内病灶，延缓进展

，更能有效预防脑转移-更好的耐受性⚫ALK阳性患者整体治疗策略ALK阳性晚期NSCLC治疗进展⚫ALK阳性NSCLC治疗现状⚫ALK阳性NSCLC一线治疗的突破⚫ALK阳性患者整体治疗策略ALK阳性患者整体治疗策略Alectinib25.7个月一线二线克唑

替尼11个月下一代ALKTKI其他ALKTKI化疗或免疫？Ceritinib（5.4－6.个月）Alectinib（8.1－8.9个月）Brigatinib（9.2－15.6个月）Ceritinib16.6个月其他ALKTKI化疗或免疫？其他ALKTKI化疗或免疫？Howtochosethebes

tdrugupfrontandbestsequencing?全程管理：Howtochosethebestdrug？JürgenWolfat2017ESMOVersion7.2017-Jun22,2017NCCN指南更新（201

7V7）Alectinib被推荐用于ALK+初治NSCLC的一类推荐（首选）ALK阳性患者整体治疗策略Alectinib25.7m一线PFS其它ALKTKI化疗或免疫？耐药机制探索及克服耐药策略？ALK阳性NSCLC耐药机制的探索ALK抑

制剂的主要耐药机制LovlyandShaw.ClinCancerRes2014;Katayama,etal.EBioMed2016LinJJ,ShawAT,etal.CancerDiscov.2017Feb;7(

2):137-155.拷贝数增加组织学转化e.g.NSCLCtoSCLC耐药突变新的驱动癌基因ALK－DependentResistanceALK－IndependentResistanceRASSTAT3PI3KAKTBADmTORMEKERKPPPPEGFRKITIGF-1RIRS-1M

ET一、二代ALK抑制剂耐药机制分布克服耐药：ALK－DependentResistance三种ALK-TKIs的常见耐药突变Gainoretal.,CancerDiscov6:1118-33,2016CrizotinibN=55CeritinibN=24L1

196MG1269AC1156YI1171T/N/SG1202RG1202delF1174CV1180LS1206YE1210K≥2ALKmutationsALKamplificationALKWTAlectinibN=28常见ALK耐药突变类型及对不同TKIs的敏感性2016Ju

stinF.etal.CancerDiscovery.突变克唑替尼CeritinibAlectinibBrigatinibLorlatinibParentalBa/F3763.9885.7890.12774.011293.8EML4-ALKV138.64.

911.410.72.3EML4-ALKC1156Y61.95.311.64.54.6EML4-ALKI1171N130.18.2397.726.149.0EML4-ALKI1171S94.13.8177.017.8

30.4EML4-ALKI1171T51.41.733.66.111.5EML4-ALKF1174C115.038.027.018.08.0EML4-ALKL1198M339.09.3117.626.534.0EML4-ALKL1196F0.4196.242.313.914.8E

ML4-ALKG1202R381.6124.4706.6129.549.9EML4-ALKG1202del58.450.158.895.85.2EML4-ALKD1203N116.335.327.934.611.1EM

L4-ALKE1210K42.85.831.624.01.7EML4-ALKG1269A117.00.425.0ND10.0EML4-ALKD1203N+F1174C338.8237.875.1123.469.

8EML4-ALKD1230N+E1210K153.097.882.8136.026.6IC50≥200nMIC50≤50nMIC50>50<200nM>50%Alectinib耐药突变对lorlat

inib有效BenjaminSolomon,2016ASCO,abstract9009克服耐药：Lorlatinib克服耐药：Lorlatinib治疗二代ALKi耐药疗效EfficacyinEXP3B(ALK+,Non-Crizotin

ibTKI±CT)EXP3B(n=27)ORR,n/N(%)(95%CI)9/27(33)(16,54)ICORR,n/N(%)(95%CI)5/12(42)(15,72)MedianDOR,mo(95%CI)NR(4.1

,NR)DOR≥6mo,n⁰/n(%)3/9(33)MedianPFS,mo(95%CI)5.5(2.9,9.0)12patients(44%)hadbrainmetastasesatbaseline.‒10‒20‒30‒40

‒50‒60‒70‒80‒90‒100706010030205040Intracraniala,b706010030205040‒10‒20‒30‒40‒50‒60‒70‒80‒90‒100BestChangeFromBaseline(%)Overalla,bOfftre

atmentorPDoccurredCompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivedisease(PD)IndeterminatePooledEffica

cyinEXP4(ALK+,2ALKTKIs±CT)andEXP5(ALK+,3ALKTKIs±CT)EXP4+5(n=111)ORR,n/N(%)(95%CI)43/111(39)(30,49)ICORR,n/N(%)(95%CI)40/83(48)(37,59)M

edianDOR,mo(95%CI)NR(5.5,NR)DOR≥6mo,n⁰/n(%)20/43(47)MedianPFS,mo(95%CI)6.9(5.4,9.5)83patients(75%)hadbrainmetastase

satbaseline.706010030205040‒10‒20‒30‒40‒50‒60‒70‒80‒90‒100BestChangeFromBaseline(%)Overalla,bOfftreatmentorPDoccurredCompleterespon

sePartialresponseStablediseaseProgressivedisease(PD)Indeterminate706010030205040‒10‒20‒30‒40‒50‒60‒7

0‒80‒90‒100Intracraniala,bBenjaminJ.Solomon,etal.WCLC2017OA05.06克服耐药：针对常见耐药突变的治疗策略Gainoretal.,CancerDiscov6:1118-33,2016CrizotinibN=55Ceritini

bN=24L1196MG1269AC1156YI1171T/N/SG1202RG1202delF1174CV1180LS1206YE1210K≥2ALKmutationsALKamplificationALKWTA

lectinibN=28G1202RI1171TV1180LL1196MLorlatinibCeritinib/Brigatinib/LorlatinibChemo?OtherTKI?Ceritinib

/Brigatinib/Lorlatinib克服耐药：二次突变患者预后更好NationalKyushuCancerCenterAdoptedfromTakashiSeto,2017WCLCOverallSurvival个体化的全程管理策略Gain

oretal.,CancerDiscov6:1118-33,2016•Alectinib是晚期ALK+NSCLC一线治疗新标准2项III期研究J-ALEX和ALEX均显示卓越的疗效与安全性：–mPFS超过25个月–有效预防脑转移；并能有效控制颅内

病灶，延缓CNS进展–安全性及耐受性更佳•大幅度获益提示，一线Alectinib优于克唑→Alectinib续贯•Alectinib耐药机制逐渐明晰，未来更倾向于基于二次活检的个体化全程管理策略ALK阳性晚期NSCLC治

疗进展——总结谢谢