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AHAACC华发林治疗指南一、药理学华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。也是欧美临床药师的工作重点。

AHAACC华发林治疗指南2作用机制►肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制

肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。AHAACC华发林治

疗指南3作用机制►与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。AHAACC华发林治疗指南4华法林的药化结构►临床上最常用的香豆素类抗

凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。AHAACC华发林治疗指南5令人惊奇的华法林对映体间的相互作用►Kunze研究表明，在人体肝脏微粒体中R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S

-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响，但若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反应似地对S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。例如，西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S

-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。然而非活性体R-体的累积不会导致华法林药理活性的增强，这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释AHAACC华发林治疗指

南6药代动力学►胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。►华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。►华法林在肝脏蓄积，几乎完全通过肝脏代谢清除，但两种异构体的代谢途径不同，华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄，

很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。AHAACC华发林治疗指南7影响药效的因素——遗传因素►(1)编码负责华法林S异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素P4502C9的基因

变异，单独这些基因的多态性就可以导致个体华法林的需要量降低，并且这些基因突变也与临床不良反应增加有关；(2)有个体存在遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果，这些个体华法林受体

的亲和性发生改变，需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝效果；►(3)因子IX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IX选择性地显著下降，而凝血酶原时间(PT)并无明显延长。因子IX活性降低到正常的大约1%～3%，而其他VK依赖性凝血因子降低到正常的30%～40%，已经报道了因

子IX肽原编码区两个不同的错义突变，在人群的出现率约为不到1.5%，表现为华法林介导的选择性的因子IX活性明显下降。AHAACC华发林治疗指南8IdentificationofthegeneforvitaminKepoxid

ereductaseTaoLi1,Chun-YunChang1,Da-YunJin1,Pen-JenLin1,AnastasiaKhvorova2&DarrelW.Stafford11DepartmentofBiology,Universi

tyofNorthCarolinaatChapelHill,ChapelHill,NorthCarolina27599,USA2Dharmacon,Inc.,1376MinersDrive101,Lafayette,Colorado80026

,USAVitaminKepoxidereductase(VKOR)isthetargetofwarfarin,themostwidelyprescribedanticoagulantforthromboembolicdisorders.Althoughestimate

dtopreventtwentystrokesperinducedbleedingepisode1,warfarinisunder-usedbecauseofthedifficultyofcontrollingdosagea

ndthefearofinducingbleeding.Althoughidentifiedin1974(ref.2),theenzymehasyettobepurifiedoritsgeneidentified.Apos

itionalcloningapproachhasbecomepossibleafterthemappingofwarfarinresistancetoratchromosome1(ref.3)andofvitaminKdep

endentproteindeficienciestothesyntenicregionofhumanchromosome16(ref.4).LocalizationofVKORto190geneswithinhumanchromosome

16p12-q21narrowedthesearchto13genesencodingcandidatetransmembraneproteins,andweusedshortinterferingRNA(siRNA)poolsagainstindividualgen

estotesttheirabilitytoinhibitVKORactivityinhumancells.Here,wereporttheidentificationofthegeneforVKORbasedonspecificinhibiti

onofVKORactivitybyasinglesiRNApool.WeconfirmedthatMGC11276messengerRNAencodesVKORthroughitsexpressionininsec

tcellsandsensitivitytowarfarin.Theexpressedenzymeis163aminoacidslong,withatleastonetransmembranedomain.IdentificationoftheVKORgeneextendsourun

derstandingofbloodclotting,andshouldfacilitatedevelopmentofnewanticoagulantdrugs.AHAACC华发林治疗指南9影响药效的因素——药物的相互影响

（一）►消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。►催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。►雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。►保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨

嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。►与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当

延长PT。►胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。AHAACC华发林治疗指南10影响药效的因素——药物的相互影响（一）►有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、

甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。►阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。►红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗

凝作用的机制不清。►食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。AHAACC华发林治疗指南11影响药效的因素——饮食►接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通

过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。►富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0

mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。AHAACC华发林治疗指南12影响药效的因素——疾病状态►肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。►发热、甲亢等高代

谢状态时华法林作用增强。►腹泻、呕吐可影响药物吸收。AHAACC华发林治疗指南13抗血栓作用►华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。►凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为

6-24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。AHAACC华发林治疗指南14抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活

性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。AHAACC华发林治疗指南15二、口服抗凝治疗策略AHAACC华发林治疗指南16抗凝强度监测１、PT是抗凝治疗最常用的

监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。２、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）A

HAACC华发林治疗指南17INR监测存在的一些问题►INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。►不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI（Lo

calISI），以进一步减少误差。►INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出）。AHAACC华发林治疗指南18剂量与监测（一）►中国人华法林的初始剂量建议为3mg，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0；大于75岁的老年人和出血

的高危患者，初始剂量应从2mg开始，每天一次口服，目标INR可以调低至1.6～2.5。►不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林

起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR≥2.0。►对华法林敏感的病人、大于75岁的老年人和出血的高危患者，初始剂量应从2mg开始，每天一次口服，目标INR可以调低至1.6～2.5。►根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。►如

需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。AHAACC华发林治疗指南19剂量与监测（二）►华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。►调整剂量时需重新监测。由于饮食

、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。►华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。AHAAC

C华发林治疗指南20►对于住院患者，第1和第2次服用后没有必要查INR，第3次服药后开始每日测定INR，如果连续2日INR在治疗范围(TTR)，改为每周2次，1周后如果INR稳定，即可过渡到每4周1次。开始每日测定INR的目的是及时调整剂量，尽快使INR达到治疗范围。►对于门诊患者，

用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，

会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法林剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围)，每4周查1次INR。AHAACC华发林治疗指

南21华法林抗凝治疗的管理►建立规范化、专业化的血栓防治门诊。►教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二

天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。►定期举办血栓防治讲座。AHAACC华发林治疗指南22高INR治疗策略（一）►INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。►

以下三种方法可降低INR：⑴停用华法林治疗⑵使用维生素K1⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。AHAACC华发林治疗指南23高INR治疗策略（二）►停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24

小时内降到正常。►高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。►静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。►维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起

效延迟。►与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR，INR在4-10之间时，口服1.0-2.5mg维生素K1已足够，当INR>10时需口服5mg维生素K1。AHAACC华发林治疗指南242001年美国心胸内科医生协会（ACCP）

对降低高INR的建议（一）►⑴INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；►⑵INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法

林l-2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1-2.5mg）；►⑶急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1（2-5mg）,INR将在24小时

内降低；AHAACC华发林治疗指南252001年美国心胸内科医生协会对降低高INR的建议（二）►⑷INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3-5mg），INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用；►⑸有严重出血或华法林过量（INR>20

）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；►⑹出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10

mg），必要时重复使用。AHAACC华发林治疗指南26出血问题——最主要的并发症►危险程度和抗凝强度有关。►其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或

其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。►严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。►INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。►需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗

凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。AHAACC华发林治疗指南27手术病人的抗凝

治疗►多数病人术前4-5天停用华法林，使手术时INR降到正常（<1.2），术前2-3天无抗凝剂保护（华法林空白期）。口服维生素K1（2.5mg），华发林空白期可减少到2天。►术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。（换瓣者低分子量肝素疗效不确切，

美国FDA警告不建议换瓣者应用低分子量肝素Lovenox预防血栓）AHAACC华发林治疗指南28妊娠的抗凝治疗（一）►华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除

非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林。►肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。FDA禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素Loveno

x治疗。AHAACC华发林治疗指南30妊娠的抗凝治疗（二）►换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗；⑵全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到

妊38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。►肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000Ubidih，每周至少监测两次。第7个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平维持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小时停药，产

后联合应用肝素和华法林4-5天。AHAACC华发林治疗指南31非出血副作用►非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。►发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。►从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时

给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。AHAACC华发林治疗指南32三、口服抗凝治疗的临床应用AHAACC华

发林治疗指南33１、静脉血栓栓塞►口服抗凝治疗使INR维持在2.0-3.0，可有效预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。►极低固定剂量的华法林（1mg/d，INR1.5）可预防导管术后锁骨下静脉血栓，Levine和其同事报道这一剂量的华法林也能预防4期乳腺癌

化疗后血栓形成。AHAACC华发林治疗指南34２、深部静脉血栓和肺栓塞（一）►抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。►口服抗凝治疗每年严重出血危险性为3%，死亡率为0.6%，年血栓复发率为12%，死亡率为5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。►停药后血栓复发

危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存在可长期抗凝。抗凝治疗3个月，特发性近段血栓复发率为10%-27%；治疗6个月复发率可降到7%。►中强度抗凝治疗（INR2.0-3.0）和更高强度抗凝治疗（INR3.0-4.5）疗效相似，且前者出血危险性低。AHAACC华发林治疗指南35２、深部静

脉血栓和肺栓塞（二）抗凝疗程可参考以下原则：⑴近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；⑵近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因不能去除者应≥6个月；⑶以下病人应考虑长期治疗：发作>1次的特发性近段静脉血栓，血栓并

发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。AHAACC华发林治疗指南36３、缺血性冠脉事件一级预防血栓预防实验评价了45-69岁5499病人口服华法林

（平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危险性。►华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%（P=0.006）；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别

减少22%和23%，二者疗效相似。►联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR监测，潜在出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。►在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。AHA

ACC华发林治疗指南37４、急性心肌梗死（一）►关于急性心肌缺血的多个研究结果表明：⑴高强度抗凝治疗（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；⑵阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；⑶阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0-3）

联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；⑷尚无证据证明中等强度华法林（INR2.0-3.0）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；⑸没证据显示阿司匹林和低强度华法林（INR<2.0）联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽

管联合应用出血危险性增加。AHAACC华发林治疗指南38４、急性心肌梗死（二）＊因此长期治疗方案包括：①阿司匹林单独治疗；②阿司匹林+中等强度华法林治疗；③高强度华法林单独治疗。＊后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效但出血危险性增加，且使用不方便。＊急性心肌缺血长期抗凝治疗的另一种方案是阿司

匹林加氯吡格雷。AHAACC华发林治疗指南39５、心脏瓣膜置换术►欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比。栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。第一代的瓣膜建议INR应维持在3.0-4.5；第二代二尖瓣机械瓣INR应在3.0-3.5

；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2.5-3.0。►美国心胸内科医生协会2001指南,ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持在2.5-3.5；生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在2.0-3.0。AHAACC华发林治疗指南40６、房颤（一）►五

个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，抗凝治疗使脑卒中的危险性下降69%，其中华法林使脑卒中的危险性下降>80%。►大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大，小出血华法林组发生率偏高为3%。►阿司匹林75mg/d不能明显减少血栓形成,阿司匹林325mg/d能使年轻病人脑卒

中年危险度下降44%。AHAACC华发林治疗指南41６、房颤（二）►华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。►华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。►随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率>6%）中风绝对危险度降低更明显，而对低危险病

人绝对危险度降低有限。►INR维持在2-3时高危病人获益最大（十五攻关项目房颤脑卒中预防试验）。►高危房颤病人有以下特征：中风或血栓前状态；年龄>65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。AHAACC华发林治疗指南42ACC

P推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤INR2.5～3.5，目标值3.0机械瓣换

瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜AHAACC华发林治疗指南43７、其它口服抗凝治疗指征１、瓣膜病引起的房颤２、窦性心率的二尖瓣狭窄３、一次或多次发生体循环栓塞AHAACC华发林治疗指南44据传华法林

的个替代品——ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ（西米拉坦）►口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。►降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险（ESTEEM）；预防静脉血

栓栓塞（THRIVE）；降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险（SPORTIFV）。►一过性肝酶升高；出血。►凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关——尚需长期临床试验的观察。AHAACC华发林治疗指南45THEENDAHA

ACC华发林治疗指南46