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ACS抗血小板治疗的进展和思考2011-2012年权威机构陆续更新ACS指南2011-2012ACS指南更新ACCF/AHAESC中国2011年8月UA/NSTEMI指南2011年2月UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南201

2年UA/NSTEMI指南PCI指南2ACS抗血小板治疗的进展和思考提要◼ACS抗血小板治疗的重要性◼为什么指南如此密集修改？◼氯吡格雷真的将被新型P2Y12拮抗剂替代吗？◼ACS应该常规应用600mg负荷剂量吗？◼血小板功能检测能够指导临床吗？3AC

S抗血小板治疗的进展和思考2011ESCNSTE-ACS指南：重申抗血小板治疗的重要性◼抗血小板药物◼阿司匹林◼噻吩吡啶类衍生物◼GPIIb/IIIa阻滞剂4ACS抗血小板治疗的进展和思考急性冠脉综合

征(ACS)急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型

心肌梗死(STEMI)和猝死。易损斑块血栓形成内膜增厚动脉粥样硬化形成正常动脉内皮功能不全5ACS抗血小板治疗的进展和思考PathophysiologyofAcuteCoronarySyndromesPlaqueRupturePlateletAggreg

ationOcclusiveThrombusMICK-MB&=MITroponinMicrovascularObstructionSimoonsML,etal.Lancet1999;353:II-26.6ACS抗血小

板治疗的进展和思考阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生Juul-MöllerS,etal.,fortheSAPATGroup.Lancet1992;340:1421–5262225393401020304050严重的血管性事件发病率的降低（%

）ASA=75毫克N=2,0357ACS抗血小板治疗的进展和思考抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林⚫1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物⚫单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险⚫第一个噻吩吡啶类⚫1991年FDA批准⚫严

重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜⚫1998年FDA批准⚫疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替卡雷洛8ACS抗血小板治疗的进展和思考9ACS抗血小板治疗的进展和思考PCI时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制◆时光匆匆，脚步匆匆—

—PCI实施时机前移◆GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR◆<30d<7d<72h4~48h<2.5h◆高危病人早期(<48h)CABG/PCI◆病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：◆一个不安全期(ap

eriodoftroubledwater)。◆术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁◆NSTE-ACS极高危病人即刻(<2.5h)行PCI治疗◆ISAR-COOL证明，即刻介入(<2.5h

)优于延迟介入(86h)◆其主要终点*分别为5.9%和11.6%(p=0.04)；*主要终点：30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点JAMA.2003;290(12):1593-910ACS抗血小板治疗的进展和思考替格瑞洛vs.氯吡格雷：快速起效O

NSET/OFFSET研究使用aspirin的稳定CAD患者替：180mg起始+90mgbidvs氯：600mg起始+75mgqdIPA初剂后2小时(负荷量)(20mol/LADP,finalextent):替格瑞洛vs.氯吡格雷：88%vs38%,p<0.0001

AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.11ACS抗血小板治疗的进展和思考氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶环戊基三唑嘧啶可逆性不可逆不可逆可逆激活前体药物，受代谢限制前体药

物，不受代谢限制活性药物起效时间2-4h30min30min持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药5天7天5天P2Y12受体抑制剂之比较1、nengljmed361,11;nejm.orgseptember10,20092、2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指

南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-99替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷1、2、12ACS抗血小板治疗的进展和思考2011ESCNSTE-ACS指南EuropeanHeartJournalAdvanceAcc

esspublishedAugust26,201113ACS抗血小板治疗的进展和思考07版指南之后新的大型抗血小板治疗研究发表2007年11月NEJM发表：普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，但引发各种出血风险，包括大出血、致死性出血和颅内出

血风险的升高，既往卒中/TIA史、体重<60kg、年龄>75岁者无获益2009年8月NEJM发表：替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，总体大出血风险相当，但非CABG相关性出血风险明显升高，呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、尿酸

升高明显2010年8月NEJM和Lancet发表：2x2析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高TIMI大出血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不

受ASA剂量高低的交互影响1.WiviottSDetalNEJM357:2001-2007.2.WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.3.MehtaSRetal.NEnglJMed2010;363:930-42.MehtaSReta

l.4.MehtaSRetal.Lancet2010;376:1233-1243.14ACS抗血小板治疗的进展和思考TRITON-TIMI38研究设计主要终点:CV死亡,MI,卒中次要终点：CV死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，支架内血栓形成(ARC定义)安全性终点:TIM

I主要出血,危及生命的主要出血、ACS(orUA/NSTEMI)&计划行PCI的患者双盲氯吡咯雷300mgLD/75mgMD普拉格雷60mgLD/10mgMD中位治疗时间-12月N=13,608ASAWiviottSDetal.NEJM2007;357:2001-201515ACS抗血小

板治疗的进展和思考普拉格雷vs氯吡格雷：RRR27%，死亡无减少，CABG相关出血增加4倍16ACS抗血小板治疗的进展和思考普拉格雷对既往卒中患者无获益，未给高龄、低体重患者带来显著净获益普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=

1.54,p=0.04).对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。危险比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优合计≥

60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75

岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点17ACS抗血小板治疗的进展和思考真实世界观察性研究:老年、低体重或既往卒中/TIA史的ACS患者数量几乎是TRITON研究人群的2倍1.

AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:www.timi.org.Accessed17December2008;2.GRACEdatabases(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究与所有抗栓治疗

临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于TRITON-TIMI38研究中的出血风险。4%16%80%年

龄≥75或体重<60kg既往卒中/TIA年龄≥75或体重<60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE36%64%16%80%4%64%36%18ACS抗血小板治疗的进展和思考替格瑞洛vs氯吡格雷：RRR16%19ACS抗血小板治疗的进展和思考PLATO：替格瑞洛

vs氯吡格雷显著降低复合终点风险患者数氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124随机化后的天数6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811

.78,219HR0.84(95%CI0.77-0.92)P=0.0003氯吡格雷替格瑞洛K-M=Kaplan-Meier;HR=风险比;CI=可信区间16%复合终点：CV死亡，MI，或卒中NEnglJMed2009

;361:1045-5720ACS抗血小板治疗的进展和思考21ACS抗血小板治疗的进展和思考严重出血：致死性出血、颅内出血、心脏压塞失血性休克、Hb下降5.0g以上或需输血>4U22ACS抗血小板治疗的进展和思考23ACS抗血小板治疗的进展和思考新药出血与缺血平衡

尚待进一步研究确证⚫替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%，但显著增高非CABG相关大出血（4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性颅内出血发生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；⚫此外，替格瑞洛组因不良反应

停药率显著增高（7.4%vs氯吡格雷6.0%,P<0.001）WallentinL,BeckerRC,BudajA,et.NEnglJMed2009;361:1045-57.随机化后（天）060120180240300360

121110987654321013累积复合终点发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003氯吡格雷替格瑞洛24ACS抗血小板治疗的进展和思考高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用,并且更迅速抑制

血小板聚集103名NSTEACS患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷治疗血小板聚集抑制率(%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONs

tudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg时间(小时)******25ACS抗血小板治疗的进展和思考StudyDesign,Flo

wandCompliancePCI17,232(70%)NoPCI7,855(30%)NoSig.CAD3,616CABG1,809CAD2,430Randomizedtoreceive(2X2factorial):CLOPIDOGREL:Double-dose(60

0mgthen150mg/dx7dthen75mg/d)vsStandarddose(300mgthen75mg)EfficacyOutcomes:CVDeath,MIorstrokeatday30StentThromb

osisatday30SafetyOutcomes:Bleeding(CURRENTdefinedMajor/SevereandTIMIMajor)KeySubgroup:PCIvNoPCIClopin1st7d(median)7d7d2d7dC

ompliance:25,087ACSPatients(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)•PlannedEarly(<24h)InvasiveManagementwithintendedPCI•IschemicECGΔ(80.8%)o

r↑cardiacbiomarker(42%)Angio24,769(99%)OASIS-726ACS抗血小板治疗的进展和思考氯吡格雷常规剂量vs双倍剂量：PCI患者获益RRR14%，NNT16727ACS抗血小板

治疗的进展和思考CURRENT研究:PCI患者氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险•CURRENT研究安全性结局：–TIMI大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）–颅内出血（ICH）（0.046

%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）–致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。–高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1

.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2010,376(9748):1233-43.28ACS抗血小板治疗的进展和思考ClopidogrelDoublevsStandardDoseBleedingOverallPopulationClopid

ogrelStandardN=12579DoubleN=12508HazardRatio95%CIPTIMIMajor10.951.041.090.85-1.400.50CURRENTMajor22.02.51.251.05-1.470

.01CURRENTSevere31.51.91.231.02-1.490.03RBCtransfusion≥2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG-relatedMajor0.

91.01.100.85-1.420.481ICH,Hbdrop≥5g/dL(eachunitofRBCtransfusioncountsas1g/dLdrop)orfatal2Severebleed

+disablingorintraocularorrequiringtransfusionof2-3units3Fatalor↓Hb≥5g/dL,sighypotension+inotropes/surgery,ICHortxnof≥4unitsOASIS-729A

CS抗血小板治疗的进展和思考(KAMIRSTUDY)30ACS抗血小板治疗的进展和思考KAMIRSTUDY31ACS抗血小板治疗的进展和思考32ACS抗血小板治疗的进展和思考34ACS抗血小板治疗的进展和思

考KAMIRSTUDY结论对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。35ACS抗血小板治疗的进展和思考75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异Payne,D.A.etal.Stroke2007;3

8:2464-246936ACS抗血小板治疗的进展和思考PRASUGREL不同人种试验的意义PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。4组分别

服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.EurJClinPharmacol(2010)66:127-13589例健康人25例中国人20例日本人22例韩国人22例欧美人37ACS抗血小板治疗的进展和思考结果：各亚洲组的血小板抑制程度

及血中活性代谢物皆显著高于欧美人组讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制38ACS抗血小板治疗的进展和思考亚太人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件低体重女性高龄出血独立风险因素➢亚太人种➢低

体重➢肾功能不全➢治疗手段美国UniversityofHawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%)Logisti

cregressionanalysis＝＞＜＝TheAmericanJournalofCardiologyVol.94Sep.1,2004过往通常认定的风险因素39ACS抗血小板治疗的进展和思考Standard-DoseClop

idogrel†clopidogrel75-mgdailyX6monthsHigh-DoseClopidogrel†clopidogrel600-mg,thenclopidogrel150-mgdailyX6monthsElectiveorUrgentPCIwithDES*VerifyNow

P2Y12Test12-24hourspost-PCIPRU≥230RGRAVITASStudyDesign†placebo-controlledPrimaryEfficacyEndpoint:CVDeath,Non-FatalMI,StentThrombosisat6mKeySafety

Endpoint:GUSTOModerateorSevereBleedingat6moPharmacodynamics:RepeatVerifyNowP2Y12at1and6monthsAllpati

entsreceivedaspirin(81-162mgdaily)*Peri-PCIclopidogrelperprotocol-mandatedcriteriatoensuresteady-stateat12-24hrs40ACS抗血小板治疗的进展和思考5429patientss

creenedwithVerifyNowP2Y1212-24hourspost-PCI2214(41%)withhighresidualplateletreactivity(PRU≥230)3215(59%)withouthighresidu

alplateletreactivity(PRU<230)ClopidogrelHighDoseN=1109ClopidogrelStandardDoseN=1105GRAVITASPatientFlow41ACS抗血小板治疗的进展和思考Pharmacodyna

mics:EffectofSDvsHDClopidogrel5004003002001000PRUvaluePost-PCIHigh-Dose30d6moPost-PCI30d6moStandard-DoseN=

1013N=940N=1105N=1012N=944N=1109P=0.98P<0.001ITTpopulationPersistentlyhighreactivity@30days:62%vs40%,p<0.00142ACS抗血小板治疗

的进展和思考PrimaryEndpoint:CVDeath,MI,StentThrombosisObservedeventratesarelisted;Pvaluebylogranktest.43ACS抗血小板治疗的进展和思考GRAVITA

S:Summary•Comparedwithstandard-dosetherapy,high-doseclopidogrelachievedamodestpharmacodynamiceffectinpatientswithhighresidualreactivity.•Inpati

entswithhighresidualreactivitymeasuredafterPCI,6-monthsofhigh-doseclopidogreldidnotreducetherateofcardiovasculardeath,non-fa

talMI,orstentthrombosisanddidnotincreaseGUSTOsevereormoderatebleeding.44ACS抗血小板治疗的进展和思考出血事件缺血事件血小板聚集抑制45ACS抗血小板治疗的进展和思考P2Y12受体抑

制剂负荷剂量应用——中国指南推荐推荐的抗栓治疗推荐类型证据水平择期PCI氯吡格雷:PCI术前6h给予300mg负荷剂量或术前2h给予600mgIANSTE-ACS未服用氯吡格雷者，尽快给予氯吡格雷600mg负荷剂量；已服用过氯吡格雷者，可考虑术前

再给予氯吡格雷300-600mg负荷剂量或口服替格瑞洛180mg负荷剂量或普拉格雷60mg负荷剂量IIICCCSTEMI未服用氯吡格雷者，尽快给予600mg氯吡格雷负荷剂量或口服替格瑞洛180mg负荷剂量或普拉格雷负荷剂量

IICB中华心血管病杂志，2012，40（4）：1-72012年中国PCI指南：46ACS抗血小板治疗的进展和思考小结抗血小板治疗新研究出台，促使抗血小板治疗指南更新：1.新的P2Y12阻滞剂最大的优点：起效快、代谢影响小。2.氯吡格雷600m

g负荷可弥补其起效慢的缺点，且大出血风险增加不多，可考虑提倡ACS患者均采用600mg负荷。3.氯吡格雷+ASA仍是DAPT主导性治疗。4.新药更强的抗缺血效能为治疗带来新选择，但其平衡出血与缺血风险的获益，以及药物的不良反应还需进一步

实践与经验积累。5.ACS患者面临持续的临床风险，长期坚持积极抗血小板治疗尤为重要。47ACS抗血小板治疗的进展和思考