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.1肿瘤的生物治疗.2概念◼肿瘤的传统治疗模式❑手术❑放射治疗❑化学治疗◼肿瘤生物治疗：用生物来源的制剂或调节生物反应的制剂治疗肿瘤的方法.3肿瘤生物治疗的主要途径◼调节细胞生物学行为：增殖、凋亡、分化、血

管生成、侵袭、转移等◼调节宿主免疫反应.4恶性肿瘤的生物学行为特征◼自我满足的生长信号◼对生长抑制信号不敏感◼逃避凋亡◼无限复制的潜能◼诱导血管生成◼侵袭和转移◼免疫逃逸.5免疫逃逸◼免疫监视假说◼免疫编辑假说.6肿瘤生物治疗的特

点◼具有肿瘤特异性（高度选择性）◼作用机理及毒副作用与常规治疗不同◼不容易产生耐药◼毒副作用较小.7肿瘤生物治疗的分类◼细胞因子◼免疫效应细胞◼肿瘤疫苗◼免疫刺激剂◼基因治疗◼单克隆抗体◼小分子靶点药物.8细胞因子（cytokine,CK）.9CK的分类（按作用方式）◼调节天

然免疫的CK：❑TNF-α,IL-1，IL-6，IL-10，趋化因子等◼调节获得性免疫的CK：❑IL-2、IL-4、IFN-γ、TNF-β等◼作用于造血系统的CK：❑EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等.

10CK的特点◼低分子量蛋白质◼非特异性结合◼自限性和短效性◼高效性◼多源性◼多效性◼网络性.11CK的抗肿瘤作用机制◼诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性◼抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂◼促进肿瘤细胞抗原递呈和共

刺激分子表达◼直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡◼抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化.12CK临床应用举例◼IFN-α：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗◼IL-2：晚期黑色素瘤的姑息治疗◼EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-

11等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗.13CK的毒副反应◼流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等◼毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜腔积液、组织水肿等◼胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等◼神经精神症状

（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等◼血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫血◼肝肾功能损害（IFN）◼骨痛（G-CSF）◼诱发自身免疫反应（IFN等）.14免疫效应细胞.15免疫效应细胞治疗◼过继性免疫效应细胞治疗，adoptivecellularimmunother

apy,ACI❑通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的.16免疫效应细胞分类◼非特异性：NK,CIK,LAK等◼特异性：CTL,TIL

等◼中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目❑CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T.17细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkillercells,CIK）◼人外周血单

个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞◼兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点◼增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感❑能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的

细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解❑能分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多种抗肿瘤的CK❑对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案.18CIK细胞的制备PBMNC0.5-

5×107（50mlblood）24个175cm的培养瓶IFNγIL-2CD3mAbIL1α12-14days1~1.5×1010.19肿瘤浸润淋巴细胞（Tumorinfiltrationlymphocytes,TIL）◼浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞❑从实体瘤组织分离的TI

L在体外经IL-2激活后可大量扩增❑TIL来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的MHC限制性溶解肿瘤活性◼TIL对IL-2的依赖性较小❑动物实验表明，其体内抗肿瘤效应比常规LAK强50-100倍❑TIL对某些实体瘤

治疗已取得疗效❑TIL细胞由于杀瘤谱窄，制备困难，及在收集过程中可能导致的功能改变而限制了其临床应用价值.20.21.22细胞治疗临床研究的困难◼个体化制备，难以产业化，缺乏投入◼免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）等多，难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验◼缺乏能

指示临床转归的(免疫)检测指标，RECIST、WHO标准不适用◼辅助治疗，研究周期长,难以重复◼现阶段难以获得高级别的循证医学证据.23肿瘤疫苗.24概念◼肿瘤疫苗：❑利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗

肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿瘤或预防复发的作用◼属于主动免疫治疗◼抗原＋佐剂.25肿瘤疫苗分类◼蛋白/多肽疫苗◼抗独特型抗体疫苗◼病毒疫苗◼DNA疫苗◼以树突细胞为基础的肿瘤疫苗◼全细胞肿瘤疫苗.26肿瘤疫苗设计策略◼选择合适的肿瘤

抗原◼选择肿瘤抗原的给予方式.27树突状细胞（DC）.28DC的制备BMDCTNFα,IL-4,GM-CSF成熟的DC6~8daysTNFα,IL-4GM-CSFPBDC肿瘤抗原.29DC疫苗在实体瘤治疗中的

策略（1）抽50ml-60ml外周血分离单核细胞，体外诱导DC细胞DC细胞负载自体肿瘤抗原，通过静脉回输给病人或经皮下注射经肿瘤抗原负载DC细胞刺激自体T细胞产生抗肿瘤免疫应答.30DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（2）DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体

的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生CTL抽50ml-60ml外周血分离单核细胞，体外诱导DC细胞回输CTL直接杀伤肿瘤肿瘤细胞.31免疫刺激剂.32生物反应调节剂（Biologicalresponsemodifiers,BRM）◼一类具有广泛生物学

活性和抗肿瘤活性的生物制剂◼作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子◼主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等.33BRM临床应用举例

◼卡介苗（BCG）❑能导致CK的分泌和DC的激活❑临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注◼短小棒状杆菌（CorynebacteriumParvum,CP）❑G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用❑激活MΦ，增强溶

酶体活性，诱导IFN和提高NK细胞活性◼多糖类：香菇多糖、云芝多糖等❑能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和NK细胞活性◼免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等❑来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞❑促进T细胞分化成熟和增强T细胞对抗原的应答反应，增强CTL和NK细胞活性

❑协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤.34基因治疗.35概念◼通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以达到治疗疾病的目的，或将遗传物质导入人体组织或细胞所进行的疾病治疗◼目前只能用

于人体体细胞！.36基因治疗的策略◼基因替换◼基因修饰◼基因添加和补充◼基因封闭.37目的基因◼免疫相关基因◼抑癌基因和癌基因◼抗血管生成基因◼自杀基因◼其它基因.38基因导入方法◼非病毒载体：❑裸DNA直接注射❑脂质体共转染❑受体介导基因导入◼病

毒载体系统：❑逆转录病毒载体❑腺病毒载体❑腺相关病毒载体❑单纯疱疹病毒载体❑痘病毒载体.39基因治疗临床应用举例今又生❑重组人P53腺病毒◼安柯瑞❑E1B缺陷腺病毒.40单克隆抗体.41抗体的基本结构.42抗体的生物学功能◼特异性结合抗原◼活化补体◼Fc段介导的效应功能❑调理作用❑ADC

C作用❑继发细胞代谢变化和生物活性物质的释放❑免疫调节❑介导转运功能◼免疫调节.43抗体的发展◼第1代：多克隆抗体◼第2代：单克隆抗体◼第3代：基因工程抗体抗体融合蛋白a.d.c.f.e.b.j.i.h.g..44鼠源性单克

隆抗体的人源化◼人/鼠嵌合抗体（chimericantibody）◼人源化抗体（humanizedantibody）◼全人源化/人抗体（humanantibody）a.b.c.d.CDRVHVLCLCH.45抗肿瘤治疗的抗体◼非结合型抗体（裸抗体）◼结合型抗体.46非结合型抗体

的抗肿瘤作用机制◼免疫效应：CDC,ADCC（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等）◼阻断和中和靶分子的生物学活性（如贝伐单抗等）◼干预信号传导（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等）◼免疫调节（如CTLA-4单抗）.47非结合型抗体临床应用举例名称主要靶点类型适应症Rituximab，Mabthera

（利妥昔单抗，美罗华）CD-20人/鼠嵌合抗体B-NHLTrastuzumab，Herceptin（曲妥珠单抗，赫赛汀）HER2/neu人源化抗体乳腺癌Cetuximab，Erbitux（西妥昔单抗，爱必妥）EGFR

人/鼠嵌合抗体CRCNSCLCHNSCCBevacizumab，Avastin（贝伐单抗，阿瓦斯汀）VEGF人源化抗体CRCNSCLC乳腺癌.48结合型抗体◼“生物导弹”：由裸抗体与导向药物结合而成◼治疗策略❑放射免疫治疗❑抗体导向化疗治疗❑免疫毒素治疗❑抗体导向酶前体药物治疗.49结合型

抗体临床应用举例名称主要靶点类型适应症Zevalin（90Y-ibritumomabtiuxetan）CD-20放射性物质标记的鼠源性抗体B-NHLBexxar（131I-tositumomab)CD-20放射性物质标记的鼠源性抗体B-NHLCampat

h-1H(Alemtuzumab)CD-52人源化抗体CLL.50影响抗体治疗的因素◼目标抗原◼抗体特征◼肿瘤的异质性，血供状态等◼宿主因素.51小分子靶点药物.52.53多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成RASRAS内皮细胞或外

周血管增殖转移血管发生：小管形成PDGF-VEGFVEGFR-2PDGFR-旁分泌刺激分化线粒体程序性死亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGFProliferationSurvival线粒体EGFHIF-2细胞核VHL内分泌环ApoptosisERKERKR

ASRASMEKMEKRAF细胞核ERKERKMEKMEKRAFRAFRAF多吉美多吉美多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-

3和c-KIT抑制：酪氨酸激酶受体－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT丝氨酸/苏氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf.54小分子靶点药物临床应用举例名称主要靶点适应症Gefitinib（Iressa）E

GFR-TKNSCLCErlotinib（Tarceva）EGFR-TKNSCLCImatinib（Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl,c-kit,PDGFR蛋白酶体CMLGISTMMSora

fenib（Nexavar）C-Raf，B-Raf，VEGFR,PDGFR、FLT-3，c-KITRCC,HCCSunitinib（Sutent）VEGFR、PDGFR、FLT-3,KIT,FMSRCC,GIST.55◼肿瘤治疗已进入生物治疗，特别是分子靶向治疗时代◼肿瘤的发生与发展涉及

多因素多阶段,肿瘤的预防和治疗同样涉及多学科多手段,肿瘤问题的最终解决只有依靠综合治疗◼应用生物治疗应注意选择合适的肿瘤类型、时机和合理的方法◼肿瘤的生物治疗还有许多未知空间有待探索结语.56谢谢！