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医学科研设计基础胡良平军事医学科学院生物医学统计咨询中心讲授提纲1.医学科研设计概述2.医学科研设计要点引言专业设计科研设计=+统计研究设计引言调查设计统计研究设计=临床试验设计实验设计1.医学科研设计概述1.

1医学科研设计的定义1.2医学科研设计的意义1.3医学科研设计的种类1.4医学科研设计的用语1.医学科研设计概述1.5医学科研设计的要素1.6医学科研设计的原则1.7医学科研设计的原理1.8医学科研设计的内

容1.1医学科研设计的定义所谓医学科研设计，就是根据专业和统计学知识制定的一个完善的医学研究计划或方案。医学科研设计制定的时间它应当被制定于确定研究目标之后和正式开展科研之前；它应确保科学研究自始至终受控于“科学、严谨、有序、经济、高效、可靠”的总要求之下；它是整个科研过程的

依据和指南；它是反映科学研究工作科学性和严谨性高低的重要见证；它是确保“科研产出”大于“科研投入”的重要举措。1.2医学科研设计的意义用比较经济的人力、物力和时间，得到较为可靠的结果，准确地控制和估计误差的大小，还可使多种重要因素包括在尽可能少的观察或

实验中，达到高效的目的。1.3医学科研设计的种类调查设计实验设计临床试验设计在开展科研工作之前，制定完善的设计方案，在尽可能节省人力、物力和时间的前提下，严格控制各种非实验因素的干扰和影响，尽可能准确地反映多个实验因素及其交互作

用对观察结果的效应大小，使随机变量的规律性更好地显露出来，从而达到“经济、高效、科学严谨、准确可靠”的研究目的。调查设计：在没有任何人为干预的前提下，对客观存在的事物或现象进行被动的观察，要根据拟完成的调查任务，结合专业知识和统计学知识，把现场可能碰到的各种问题尽可能考

虑周到，以免在调查结束后，面对“漏项和缺项无法弥补”所带来的尴尬，甚至导致调查研究前功尽弃的悲惨结局。C代表具有小、大两种不同剂量的同一种药物整理、分析等均有一套明确的甲药用否乙药用否:不用用差量5医学科研设计的要素（1）研究者自身应有丰富的科研设计类型是指如何将因素与水平进行

组合，形成不同的组（包含对照组、不同的处理组）；2实验设计三要素的考虑一般医学科研，常用动物、离体标本或人体内取得的某些样品作为受试对象；3医学科研设计的种类动物品种、动物来源、体重、性别等通常都是“非实验因素”。设

共有K组受试对象，它们在非处理因素方面基本相同，其中有一组不给予任何处理，其他组分别给予不同的处理，没给任何处理的那一组就是其他K-1个组的空白对照组。（3）运用”计算机产生伪随机（2）请同行专家审阅实验设计无重复实验的双因素设计；研究者必然要面对“伦理道德和受试者依从

性”两大难题的挑战。SAS软件中能估计十几种简单情形下的样本大小，见胡良平主编《WindowsSAS6.选择什么样的病人，应有严格的规定。统计研究设计实验设计：一般指在实验室进行的小规模实验研究所对应的设计。其受试对象通常是动物或样品，各实验因素可由研究者根据专业知识选定，非实验因素

也比较容易控制，因此，若采用科学的实验设计方法，可以同时考察很多实验因素及其交互作用对观测结果的影响大小，可以将重要的非实验因素的干扰和影响控制在最低水平，组间的可比性好，数据的说服力强，所获得的结果准确可靠。临床试验设计：一般来说，其受试对象是正常人和病人。研究者必然要面对“伦理道德和

受试者依从性”两大难题的挑战。怎样设置对照组、如何遵守伦理道德、如何选择和剔除受试者、如何提高受试者的依从性、如何控制偏性等问题的合理解决，就是临床试验设计的最重要的内容。1.4医学科研设计的用语因素：影响实验结果的各种原因，统称为因素。分为：实验因素与非实验因素水平:

因素的具体表现,称为水平。如：温度---------------叫因素30℃、60℃、90℃---叫水平实验因素与非实验因素实验因素：研究者希望着重考察的实验条件，称为实验因素。非实验因素：除实验因素之外的其他所有因素都属于非实验因素。实验因素

与非实验因素举例温度、药物、剂量、作用时间等通常都是“实验因素”；动物品种、动物来源、体重、性别等通常都是“非实验因素”。如何理解“因素与水平”在16℃条件下考察去甲肾上腺素（浓度为1×10-9）对兔肺动脉收缩压的影响。问：在上面的表述中共涉及到几个实验因

素？每个因素有几个水平？统计学上所讲的因素与水平因素是特定实验条件的总称，水平是其具体的表现。仅当实验条件有两种或两种以上的具体表现时，在统计学上才称其为“因素”，而具体表现称为“水平”。如：温度：30、60、90（℃）剂量：2、4、6、8

（mmol/L）A与C之间的交互作用有统计学意义，意味着什么？A与C之间有“协同作用”？A与C之间有“拮抗作用”？请思考，并讨论。交互作用的讨论若A代表受试对象的性别C代表具有小、大两种不同剂量的同一种药物A与C之间的交互作

用有统计学意义，意味着什么？交互作用的讨论可能意味着：该药的小剂量用于男性患者疗效较好；该药的大剂量用于女性患者疗效较好。反之亦然。交互作用的语言表述一个因素各水平对观测结果的影响将随着另一个因素水平的改变而改变。交互作用的简单例子甲药用否乙

药用否:不用用差量不用19.727.3-7.6用47.374.0-26.7差量-27.6-46.7乙药水平不用用8040甲药用甲药不用同样地,可将“甲药水平”放在横轴上绘出另一幅图.交互作用的实例表1.反映A

、C两因素交互作用的二元表━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━因素C各实验条件下观测值之和━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━KH2PO4%因素A：(0.5+0.5)(1+1)(1.5+1.5)合计━━━━

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━02.1492.7732.2037.1250.011.9743.2513.6408.8650.031.2322.8652.9407.037━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━合计5

.3558.8898.78322.927━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：各水平组合下实验次数相等，专业上认为观测值越大越好。A(黄豆饼粉+蛋白胨(%))：A1(0.5+0.5)、A

2(1+1)、A3(1.5+1.5)；C(KH2PO4(%))：C1(0)、C2(0.01)、C3(0.03)。概述：科研设计类型是指如何将因素与水平进行组合，形成不同的组（包含对照组、不同的处理组）；具有

某些特点，并按特定要求所形成的特定布局的实验组合称为特定的设计类型。科研设计类型的分类观察性研究设计类型实验性研究设计类型队列研究设计病例对照研究设计横断面研究设计混合研究设计无法考察交互作用的设计类型：单因素K水平设

计（k=1、2、3）；配伍组设计;无重复实验的双因素设计；拉丁方设计;交叉设计；正交拉丁方设计；系统分组（或叫嵌套）设计。可以考察交互作用的多因素设计类型：析因设计、分式析因设计；正交设计、正交数组设计；均匀设计；

重复测量设计；反应曲面设计；混料设计；裂区（或叫分割）设计。在多因素实验设计中，因素之间的每一种水平组合就称为一个实验点。药物种类药物剂量重复实验的结果A药0.5233445291.031

274234B药0.5182624321.027352933问：本实验共有几个实验点？不平衡设计指下列两种情形：其一：实验因素之间水平全面组合，但各种组合下重复实验数目不完全相等；其二：实验

因素之间水平组合不完全，即少数组合条件下未做实验。1.5医学科研设计的要素实验因素受试对象实验效应研究者希望着重考察的实验条件，称为实验因素。前面已详细讨论，此处从略。实验的承受者被称为受试对象，有时称其为“实验单位”更贴切一些，因为往往是在受试对象身上某个

局部（不是全身）做实验。受试对象的种类活体动物标本或样品病人或正常人实验效应实验效应就是实验因素作用于受试对象后所产生的效果。实验效应通常是通过一系列特定的观测指标来体现的。应结合专业知识，尽可能选用与实验

因素对应的观测指标，要注意观测指标的客观性、特异度、灵敏度。1.6医学科研设计的原则随机对照重复均衡随机≠随便随机总体中任何一个个体都有同等含义：的机会被抽出，进入样本；样本中任何一个个体都有同等的机会被抽出，进入任何一组。随机尽可能消除人为因素的干

扰作用：和影响，提高样本的代表性。例如：某研究者为考察某药物（设为甲药）的疗效，同时，还希望了解该药与另一种药（设为乙药）同时使用的效果是否比单用其中一种药效果好。仅当实验条件有两种或两种以上的具体表现时，在统计学上才称其为“因素”，而具

体表现称为“水平”。样本中任何一个个体都有同等的（2）请同行专家审阅实验设计3实验设计四原则的实施实验性研究设计类型3医学科研设计的种类相互对照、实验对照、6医学科研设计的原则专业知识和统计学知识A药0.对照的作用：建立比较的基础，

即设置参照物。对照的形式：空白对照、标准对照、相互对照、实验对照、或中外对照重复的三层含义：重复实验、重复测量、重复取样重复的作用：由掷硬币实验10次与10000次的结果可知：其作用就是“让随机变量的变化规律性更真实地显露出来”。样本

大小即受试对象的数目，取决于：（1）实验设计类型；（2）先验知识；（3）对精确度的要求最好借助相应公式计算。均衡的含义：各种非实验因素对各组的影响是均等的。均衡的作用：提高组间可比性，增大结论可信度。提高均衡性的对策（1）研究者自身应有丰

富的专业知识和统计学知识（2）请同行专家审阅实验设计方案（3）请统计学专家提建议1.7医学科研设计的原理它能有效地排除非处理因素的干扰和影响，使实验误差的估计降到最低限度，从而可以降低“噪音”，纯化“信号”，准确地获得处理因素

的实验效应，使随机现象的统计规律性更好地显露出来。1.7医学科研设计的原理原理的形象解释：（1）一个实验组时：T+S→t+e实验因素与非实验因素的效应混杂在一起，无法分解开；（2）同时设有实验组和对照组时：实验组：T1+S1→t1+

e1对照组：T2+S2→t2+e2设计的任务是使S1=S2，从而e1=e2，于是：t1-t2就反映了实验组比对照组多出的效应了。1.8医学科研设计的内容第一，要落实实验设计的三要素，对其中每一要素都要结合专业和统计学知识予以考虑；第二，要

严格按实验设计的四原则具体实施；1.8医学科研设计的内容第三，在确定分组过程中，要根据拟解决的问题，选择合适的设计类型，并编制出“与相应的设计类型所对应的设计表格”；第四，要对参与实验研究的人员进行统一培训，统一操作规程（包括仪器和试剂的校准、具体操作方法、数据测量和

记录方法，等等）；1.8医学科研设计的内容第五，要对实验过程中可能出现的异常现象做好各种防范准备，并对数据的统计处理方法、拟采用的统计分析软件和分析人员做到胸中有数。2.医学科研设计要点2.1完善的科研设计的标志2.

2实验设计三要素的考虑2.3实验设计四原则的实施2.1完善的科研设计的标志(1)人力、物力和时间满足设计要求；(2)实验设计的“三要素”和“四原则”均符合专业和统计学要求；2.1完善的科研设计的标志(3)重要的实验因素和观测指标

没有遗漏，并作了合理安排；(4)重要的非实验因素都得到了很有效的控制；2.1完善的科研设计的标志(5)研究过程中可能出现的各种情况都已考虑在内，并有相应的对策；(6)对操作方法、实验数据的收集、整理、分析等均有一套明确的规

定和方法。2.2实验设计三要素的考虑第一种情形：一般医学科研，常用动物、离体标本或人体内取得的某些样品作为受试对象；第二种情形：新药的临床前试验，一般用动物作为受试对象；在新药的临床试验阶段，一般用人作为受试对象。新药临床试验一般分为四期，在Ⅰ期临

床试验阶段，通常用健康志愿者作为受试对象；而在其他各期临床试验阶段，用相应的病人作为受试对象。选择什么样的病人，应有严格的规定。实验研究的目的不同，对实验的要求也就不同。若在整个实验过程中，影响观察结果的因素很多，就必须结合专业知识，对众多的因素做一全面地分析，必

要时应做一些预实验，进一步摸清情况，区分哪些是重要的实验因素，哪些是重要的非实验因素，以便选用合适的实验设计方法妥善安排这些因素。实验效应是反映实验因素作用强弱的标志，它必须通过具体的指标来体现。要结合专业知识，尽可能多选用客观性强的指标，在仪器和试剂允许的条

件下，应尽可能多选用特异性强、灵敏度高的客观指标；对一些半客观或主观指标，一定要事先规定读取数值的严格标准，必要时还应进行统一的技术培训。2.3实验设计四原则的实施（1）运用“随机数字表”实现随机化（2）运用”随机排列表”实现随机化（3）运用”计算机产生伪随机数”

实现随机化用随机排列表实现随机化举例1【例2.3.1】将10只小鼠随机地均分到甲(实验组)、乙(对照组)两组中去。【分析与解答】先将小鼠编成1～10号，并任意指定随机排列表的某一行(这里指定第4行)，舍掉10～19的双位数字排列在10个编号

之下。事先应规定分组方法，如：凡与随机数中的偶数相对应者分入甲组、与奇数对应者分入乙组。小鼠编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲【分组结果】1，4，5，7，10号小鼠进入甲组，其他鼠进入乙组。用随机排列表实现随机化举例2

【例2.3.2】将20名某病患者按一定条件(如性别、年龄、病情等)配成10对，请把每对中的两名患者随机地分入甲、乙两组，分别接受不同的处理。【分析与解答】先按对子编成1～10号，第i对中两名患者再编为Ai和Bi号，i=1，2，…，10，然后任意指定随机排

列表中某一行，如第9行，舍掉10～19的双位数字后排列在10个编号之下，并事先规定每对中两名患者遇偶数取甲→乙顺序、遇奇数取乙→甲顺序。用随机排列表实现随机化举例2续患者对号12345678910随机数字9302158647患者编号A1A2A3A4A5A

6A7A8A9A10所属组别乙乙甲甲乙乙甲甲甲乙患者编号B1B2B3B4B5B6B7B8B9B10所属组别甲甲乙乙甲甲乙乙乙甲【分组结果】编为A3，A4，A7，A8，A9，B1，B2，B5，B6，B10号的小鼠进入甲组，其他小鼠进入乙组。用随机排列表实现随机化举例3【例2.3.3】将15只兔随

机均分入三组，任意指定随机排列表的某一行(如第18行)。【分析与解答】将15只兔编成1～15号，舍去指定行中15～19的随机数字，剩下的依次抄录在15个编号之下，并事先规定遇随机数0～4、5～9、10～14的兔分别

进入甲、乙、丙组。现假定从表2.1.1中选定了第16行随机排列数字，舍去该行中15～19的随机数字，剩下的依次抄录在15个编号之下：用随机排列表实现随机化举例3续小兔编号123456789101112131

415随机数字15281213147639104110所属组别甲乙甲乙丙丙丙乙乙甲乙丙甲丙甲【分组结果】1，3，10，13，15号小鼠进入甲组；2，4，8，9，11号小鼠进入乙组；5，6，7，12，14号

小鼠进入丙组。（1）空白对照组（2）相互对照组（3）标准对照组（4）实验对照组（5）或中外对照组（6）多种对照形式同时并存（1）空白对照组设共有K组受试对象，它们在非处理因素方面基本相同，其中有一组不给予任何处理，其他组分别给予不同的处理，

没给任何处理的那一组就是其他K-1个组的空白对照组。此种对照一般用于动物实验中，在临床上，一般只适用于慢性病的对比研究中。（2）相互对照组有时要考察的某因素不能取零水平，如考察某化学实验中反应温度对实验结果的影响，此时，各实验组分别在不同的温度条件下做实

验，各组在实验中起到了相互对照的作用。（3）标准对照组为了比较某新药的疗效，往往以当前社会上被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作为对照，此为标准对照。（4）实验对照组当某些处理本身夹杂着重要的非处理因素的作用时，仅有空白对

照是不能说明问题的，还需设立仅含该非处理因素的实验组，此为实验对照组。（5）或中外对照组拿当前的实验结果与上或其他国家或其他地区的同类实验结果相比较，此为或中外对照，这种对照形式应慎用。其对比的结果仅供参考，不能作为推理的依据。因为环境和条件相差悬殊，缺乏起码的比较基础。（

6）多种对照形式同时并存在实际应用中，常常是多种对照形式同时并存。例如：某研究者为考察某药物（设为甲药）的疗效，同时，还希望了解该药与另一种药（设为乙药）同时使用的效果是否比单用其中一种药效果好。所谓

重复原则，就是在相同实验条件下必须做多次独立重复实验。在估计样本含量时，研究者需提出某些精度要求，并提供某些先验知识，方可进行估计。所谓精度要求，通常指事先规定允许犯Ⅰ型(或假阳性)错误的概率α、检验功效或称把握度1-β(这里β为允许犯Ⅱ型(或假阴性)错误的概

率)。α定得越小，1-β定得越大，所需样本含量就越大。所谓先验知识，就是根据专业知识、文献资料或预实验结果获得的由样本推断总体的一些信息，如：已知δ(最大容许误差或差值)、σ(标准差)等。目前，仅在一些较简单的设计类型中有估计样本大小的计算公式，对一些复杂的多因素设计类型，尚无现

成的方法。SAS软件中能估计十几种简单情形下的样本大小，见胡良平主编《WindowsSAS6.12&8.0实用统计分析教程》P551-562提高统计研究设计方案均衡性的措施有：其一，研究者应具有较好的专业知识和统计学知识，能够制定出较为理想的设计方案；其二，应当请从事本专业研究的有经验

的专家帮助审阅和修改设计方案；其三，应当请对统计学有较深入研究的统计学工作者参与设计方案的制定，至少要请他们帮助审阅和修改设计方案。若科研课题将涉及大量、复杂的实验设计和统计分析方面知识时，研究者应主动与统计学工作者开展积极的科研协作，这样可达到事半功倍之效果。一个实验设

计方案的均衡性好坏，关系到实验研究的成败。均衡性问题很重要，但又极易被研究者所忽视。因为很多问题是少数人竭尽全力想考虑，但又很难考虑周全的，此时，充分发挥具有各种知识结构和背景的人的作用，群策群力，方可有效地提高实验设计方案的均衡性。理解均衡原则的一个生动实例铲雪比赛

在一段路面质量相同的大道上，两组人进行铲雪比赛。一切自然条件都完全相同，两组人数一样多。第一组中男性10人、女性5人；第二组中女性10人、男性5人。两组人年龄、身体状况、以前和平时干体力活的机会等情况都基本相近，两组人都戴着相同的手套。比赛持续了半小时，每个人都竭尽全力

地铲，其结果是：第一组比第二组铲的质量差、数量少，问这是怎么回事？本讲结束医学科研设计是建造高楼大厦的“地基”；是科学性严谨性的“见证”；是医学科研工作的“灵魂”。一切从事医学科研工作的人们，千万不可忽视医

学科研设计！