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.1维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)作为肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展马巧玲.2肝细胞癌(HCC)在中国的情况l原发性肝细胞癌是全球第５大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第３位l全球每年有

超过５０万人患有肝癌，其中一半以上在中国l>95%HBV(+)，84.5%肝硬化l目前,中国肝癌每年新发病例超过35万,中国肝癌发病占肿瘤第3位，死亡列第二位,且持续快速上升l早期诊断率只有30％,确诊时多数病人已进入中晚期.3维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)Ø维生素K缺乏或拮抗剂-I

I诱导产生的蛋白(ProteinInducedbyVitaminKAbsenceorAntagonist-II)Ø脱-γ-羧基凝血酶原[Des-gamma-carboxyprothrombin(DCP)]ØT1/2：60H（2.5天）3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2CO

OH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前体正常凝血酶原异常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝细胞内.4PIVKA-II可能出现高值的情况4疾病・病情备注肝细胞癌酒精性肝硬化VitaminK摄取不足闭塞性黄

疸VitaminK在肠道中的吸收抑制肝内胆汁淤积华法林的给药VitaminK循环受抑头孢烯类抗生素的给药Ø肝细胞癌之外的PIVKA-II高值病例几乎都由VitaminK缺乏引起Ø需特别注意华法林给药患者(数千-数万mAU/ml).5原发性肝癌的一

种血清标志物—脱-γ-羧基(异常)凝血酶原HowardA.Liebman,等:在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有69个患者(91%)的血清含有脱-γ-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平1

0ng/ml)或转移性肝癌患者(平均水平42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。在5个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名

患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有64名患者(84%)确诊

为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。(NEnglJMed1984;310:1427–31.).6PIVKA-II的浓度(正常人,肝细胞癌,慢性活动性肝炎,转移性肿瘤)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)PIVKA-II(n

g/mL)N=23N=76N=28N=17正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAH.7PIVKA-II试剂盒的研发历史MotoharaK.,etal,EffectofvitaminKadministratio

nonacarboxyprothrombin(PIVKA-II)levelsinnewborns,Lancet,2,242-244,1985LiebmanH.A.,etal,Des-γ-carboxy(abnormal)prothrombinasaserummarkerofprim

aryhepatocellularcarcinoma,NEJM,310,1427,1984FujiyamaS.,etal.,Plasmaabnormalprothrombinasamarkerofhepatocellular

carcinoma,Cancer,61,1621,1988KuromatsuR.,TanikawaK.,etal.,UsefulnessofED036kitformeasuringserumPIVKA-IIlevelsinsmallHCCJournalofGast

roenterology,32,507,1997CLEIACLEIA:酶促化学发光免疫测定.8•监测&诊断•治疗评估及预后判断•治疗后随访跟踪：复发、转移PIVKA-II作为HCC肿瘤标志物的临床应用.9•组织学活体组织检查•

影像学超声波检查CT血管造影术等等•肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）PIVKA-II甲胎蛋白异质体（AFP-L3）HCC的诊断.10对乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相关的慢性肝病患者，每3-6个月跟踪监测一次超声波检查和肿瘤标志物(AFP&PIVKA-II)，以进行HCC的早期诊断H

CC的早期诊断.11HCC监测和诊断指南日本肝病学会超声发现一个结节动态CT/MRI典型的肝细胞癌图像非典型HCC图像无病变肿瘤直径>2cm?间隔3个月随访一次・CT血管造影・肝特异对比增强MRI・对比超声・肝肿瘤活检肝细胞癌转为常规监测肿瘤增长或肿瘤标记物水平

升高肿瘤无增长或消失HCC的确诊YesNo.12通过监测早期发现的HCC病例1日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/1/83172013/3/193202013/4/233332013/6/445620

13/6/20MRI(φ16mmHCC)2013/7/29822013/7/179702013/7/24肝部分切除2013/8/64142013/8/133132013/9/17218Ø45岁女性ØHBV,CH-LC-HCCØHBV引起肝硬化Ø2013/6/4PIVKA值上升，经M

RI检查发现肝脏S4区有直径16mm的HCCØ2013/7/24在腹腔镜下进行了肝部分切除手术Ø术后，PIVKA阴性，未见HCC.13通过监测早期发现的HCC病例2日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/3/2562

82013/4/235832013/5/136722013/6/2181312013/6/27CT(φ14mmHCC)2013/7/26101012013/8/19982013/8/2RFA2013/

9/4639Ø76岁女性ØHCV,CH-LC-HCCØHCV引起肝硬化Ø2013/4/23PIVKA上升Ø2013/6/27经MRI检查发现肝脏S4区有直径14mm的HCCØ2013/8/2RFA治疗Ø治疗后，PIVKA转阴，未见HCC.1

4HCC的发病率随着慢性丙肝的发展而升高慢性肝炎HCC的年发病率1.50.53.07.0F1肝硬化HCC正常20-30%0正常肝硬化慢性肝炎F2F3HCC.15慢性肝病患者的AFP-L3水平(T.Kumada,2010)100/71(0.0%)1020

304050607080(%)01/90(1.1%)0/13(0.0%)0/14(0.0%)18/82(22.0%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=8

2).16慢性肝病患者的PIVKA-II水平(T.Kumada,2010)101001,00010,000(mAU/ml)400/71(0.0%)2/90(2.2%)0/13(0.0%)2/14(14.3%)

39/82(47.6%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82).17慢性肝病患者的AFP水平(T.Kumada,2010)1101001

,00010,000(ng/ml)202009/71(12.7%)17/90(18.9%)5/13(38.5%)3/14(21.4%)37/82(45.1%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期H

CC(n=14)晚期HCC(n=82).18AFP和PIVKA-II的ROC曲线【HCC群】HCC:121例【非HCC群】LC:43例CH:74例曲线下面积PIVKA0.795AFP0.637p<0.05Herai,etal.JJCLA

,2007.19AFP&PIVKA-II针对HCC的敏感性和特异性Herai,etal.JJCLA,2007Cutoff20253035404550敏感性85.1%81.0%79.3%75.6%72.7%69.5%66.7%特异性50.5%7

4.3%89.0%93.6%95.4%97.2%97.2%◆PIVKA-II(mAU/ml)Cutoff10152025303540敏感性77.7%71.1%65.3%62.8%60.3%54.5%52.1%特异性47.7%

61.5%63.3%65.1%67.9%72.5%76.1%◆AFP(ng/ml).20血清AFP水平和血清PIVKA-II水平间的关系KuromatsuR.,TanikawaK.,etal.,UsefulnessofED036kitformeasur

ingserumPIVKA-IIlevelsinsmallHCCJournalofGastroenterology,32,507,1997PIVKA-II(mAU/mL)AFP(ng/mL)1000100101011

001000.21PIVKA-II和AFP互为补充Mitaetal.Cancer82:1643,1998小的单体HCC，最大直径小于2cm.22AFP和PIVKA-II联合检测有助于发现小HCC•对于小肝细胞癌的诊断，推荐使用2种或以上的肿瘤标志物。日本肝病学会推

荐：肿瘤标志物(Cutoff)敏感性特异性AFP(20)单独23.7-63.7%49.1-83.1%PIVKA-II(40)单独27.6%94.7-95.9%AFP(20)+PIVKA-II(16)83%84%■两种肿瘤标志物检测3cm以下HCC的灵敏度和特异性Cut

offAFP:20ng/mlPIVKA-II:40mAU/ml(旧測定法16mAU/ml).23上海东方肝胆医院的实验数据AUCCutoff敏感性特异性95%可信限AFPPIVKA-II0.8860.8686.946.580.8%80.2%87.4%8

7.9%0.861-0.9120.840-0.897.24上海东方肝胆医院的实验数据大样本临床case-control验证HCC313胆管癌83转移性肝癌29肝血管瘤31肝硬化75健康对照194合计725.25上海东方肝胆医院的实验数据非HCC阳性阴性阳性率(%)合计肝硬化21542875肝

血管瘤031031继发性肝癌32610.3429胆系肿瘤305336.1483健康人群61881.54194合计6035217.04412PIVKA-II阳性阴性阳性率(%)合计HCC2555881.463

13非HCC6035217.04412合计315410725.26上海东方肝胆医院的实验数据标志物Cutoff敏感性特异性PIVKA-II4081.0%85.9%(mAU/mL)46.580.2%87.9%AFP2088.4%78.1%(ng/mL)780.

5%87.1%PIVKA-II+AFP40+20OR97.8%67.1%AND71.6%96.9%.27HCC肿瘤大小与肿瘤标志物阳性率(%)的关系PIVKA-IIPIVKA-II(>40mAU/ml)AFP(>20ng/ml)肿瘤大小均值阳性率均值阳性率＜

3cm(n=100)31774%47148%3-5cm(n=53)133883%73957%≧5cm(n=74)268096%782765%AFP(Yong-HyunBaek,2009).28Ø手术切除Ø局部切除Ø超声引导下经皮肝穿刺酒精注射术（PEIT）Ø射频消融术（RFA）Ø

肝动脉栓塞（TACE）Ø化疗----索拉非尼Ø放疗(离子束)Ø移植HCC的治疗.29BCLC分类和治疗路径HCC支持性治疗索拉非尼TACE根除性治疗A-C期早期(A)中期(B)进展期(C)终末期(D)极早期(0)0期D期西方国家日本30%

20%40%10%62%32%6%(M.Kudo,LiverCancer;1:141,2012)BarcelonaClinicLiverClassification.30日本的经验和欧洲的报告欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。日本在1980年推出其为HCC

患者制定的筛查方案，那时HCC患者的5年生存率为5.1%。随着筛查方案的推行和HCC治疗方面取得的进展，在过去的15年里，HCC患者的生存率从5.1%提高到42.7%。.31手术前和手术两周后血中PIVKA-II的变化PIVKA-IIAFP(mAU/mL)af

ter104102before10310210103afterbeforeSakonM.,MondenM.etal.,JpnJGastroenterolSurg91,588-593,1990.32HCC患者肝

部分切除前PIVKA-II水平与存活率的关系(%)(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu88:969-973,2011)PIVKA-II<300mAU/ml(n=98)100PIVKA-II>300mAU/ml

(n=106)P=0.0003存活率806040200012345(y)肝切除后的年数.33肝脏移植前PIVKA-II水平与HCC复发的关系(K.Miyatani,2011)移植后的年数PIVKA-II<300mAU/ml(n=66)(%)未

复发的存活率PIVKA-II>300mAU/ml(n=24)5P<0.000102040608043210100.34HCC患者肝部分切除后PIVKAII和AFP的变化(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu88:969-973,201

1)AFPPIVKA-II肿瘤标志物水平0100200300400500最初术后6个月12个月18个月24个月时间.35HCC患者肝脏移植后PIVKA-II和AFP的变化1234(y)肝移植肝切除TACETACEPIVKA-IIAFPPIVKA-

II(mAU/ml)AFP(ng/ml)10050005001,0001,5005移植后的年数复发(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu88:969-973,2011).36PIVKA-II对于HCC的管理是一个非常有用的肿瘤标志物