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动脉导管未闭():治还是不治博士儿科教授健康科学中心美国俄克拉荷马州俄克拉荷马城中国年月目标•复习的流行病学、病理生理和临床识别。•查阅各种支持治疗方案的科学文献。•讨论环化酶抑制剂(),包括布洛芬和静脉消炎痛的作用、临床经验和问题。•恰

当的治疗策略、优化的结果。•开放的动脉导管是胎儿期连接肺动脉和降主动脉之间的通道•宫内,胎儿血液从肺循环发出到达主动脉,最终在胎盘进行气体交换•右至左分流•取决于肺脉管阻力介绍胎儿血液循环...;()...,.出生前血液循环出生后血液循环的定义•先天性心脏缺陷的特点是肺

血流量增加•第种最常见的先天性心脏缺陷(如果生后动脉导管开放开放超过小时被确诊)•严重程度取决于开放导管大小、胎龄和肺血管阻力•与新生儿发病率和死亡率显著相关...............与胎龄和出生体重相关•的发病率与

胎龄()呈负相关•到的婴儿•胎龄<周高达•的发病率与出生体重()呈负相关•体重有症状的发生率为.,.:.,..,.:.,....足月儿导管关闭有两种功能关闭,平滑肌细胞收缩(小时)解剖关闭,血管内膜增厚、重构和肌细胞失去光滑(天)早产儿动脉导管对

前列腺素的敏感性增加。出生后导管收缩减弱差异不大的低氧血症作用于血管壁没有解剖重建重新开放的高风险。出生后产生调节管的开放,,前列腺素对导管关闭的影响氧诱导导管的收缩.血管滋养管在足月和早产动脉导管开放,,营养血管的前缘与肌肉外膜相邻血小板收缩导管密封.血管重构宫内保持导管开放•血管管腔内压力升高

•血管扩张的前列腺素（）*•循环中•一氧化氮•一氧化碳,,动脉氧分压增高血压下降。循环中下降。受体数量减少。出生后导管收缩导管通畅的影响因素*负责合成前列腺素的酶（和）在胎儿表达。的血流动力学的影响•当左心室血流左向右分流≥，皮肤、骨骼和骨骼肌供血减少。•其

次是胃肠道和肾脏血流减少。.•肺血流量的增加可能会导致肺出血,,相关并发症•伴有全身缺氧的呼吸窘迫•充血性心力衰竭（）•支气管肺发育不良（）•坏死性小肠结肠炎（）•颅内出血（）•肺出血•机械通气•肠内喂养不耐受•早产儿视网膜病变（）•死亡..:’.........:.尽管持续的与新生儿

发病率有关，引起这些疾患是近期发现。并发症•的发展：左到右分流增加肺血流量，增加肺通气支持。的。•婴儿脑血流量影响:主要在心脏舒张期,显著下降,消炎痛致发生率降低。•减少肠血流量:减少的幅度取决于大小呈负相关，可能是的危险因素.,和重度的发病率(用氧周)*<<.*****没有>的临床表现•体格

检查和线表现•呼吸急促•心动过速•心前区搏动•水冲脉•收缩期杂音•肺水肿•心影增大•临床相关性•喂养不耐受•尿量减少•代谢性酸中毒•充血性心力衰竭..:.,...:’...()诊断•急诊超声心动图()•比>•导管直径>•全舒

张期降主动脉血流反向1..:’..2.,...,,导管直径,::治疗选项•包括保守的方法•药物治疗动脉导管开放•外科手术-早期结扎/急救?-最近更多的不良事件报告-最佳治疗时机(预防,早、晚)-剂量-给药途径-COX抑制剂的选择“留心

的等待”,产前类固醇、流体限制,…治疗方案优点和缺点治疗选择优势缺点观察等待大多数将自动关闭尽量减少药物避免手术并发症延缓药物治疗降低抑制剂的反应，导致较低的成功率医疗管学成功率高不良事件与抑制剂使用有关，包括、肾毒性手术结扎成功率高在医学管理无效或药物治疗失败时是一个好的选择术后成本高。手术

并发症(低血压、声带麻痹、感觉神经损伤、)缩写坏死性小肠结肠炎脑室内出血,罗普早产儿视网膜病变,支气管肺的发育不良慢性肺病.,.........,.()..,...,,.,...:.:...().,...永久关闭.患者的数量自发的

关闭年龄,一天5001020304012345678910自发永久关闭与胎龄020406080<2525-2627-28>29患者()胎龄(星期),...。患者程控。程控自发永久关闭。年婴儿平均(±)和(±)周为机制：导管对灵敏度↓（,）在多胎的婴儿

发病率降低：比（）()组在胎膜早破：对照组()绒毛膜羊膜炎减少：()()产前类固醇.,,,,,,.;()..,,',.;..,,,,,.;()..,..()..,..().限制(生理需要)开放脱水**死亡†胃肠外液体量限制*.†..,.

,...:.环氧合酶疗法•药理学和药代动力学•疗效和安全性•临床考虑Fromwww.ovationpharma.comFromwww.ovationpharma.com花生四烯酸代谢()().,,,,,,.布洛芬制剂布洛芬赖氨酸批

准是美国唯一批准布洛芬制剂赖氨酸是一种必需氨基酸有效的，一般耐受性良好布洛芬**没有得到的批准在一些欧洲国家获得批准方案是无尿和尿毒症用的缓冲液在新生儿，也是慢性呼吸性酸中毒和水杨酸中毒禁用的随机对照

试验例＜周的阳性结果,但例肺动脉高压停止研究*()...()....:.,..,...抑制剂药理学•环氧化酶抑制剂有效•改变血小板功能(减少血小板粘合度)和延长出血时间•调节白细胞功能•抗炎活动•止痛和退热的活动早产儿药代动力学参数布洛芬吲哚美辛(μ)–α–()–α–()–蛋白结合()α.

,,,,,,.相互作用•非甾体类抗炎药（）可以增加潜在出血•使用类固醇存在潜在的担忧•与糖皮质激素联合使用存在潜在肠穿孔。•患者胃肠道出血，氢化可的松试验被提前终止，•布洛芬赖氨酸可以提高阿米卡星血清浓度,,.;;.,,,.;()环氧化酶治疗的并发症•肾•胆红素12345678910治疗时机早期

（预）症状预防治疗晚期的治疗低剂量吲哚美辛和预防脑室内出血假设：低剂量吲哚美辛将降低内出血的发生率和严重程度。剂量：毫克静脉在〜小时，每小时两个以上的剂量。结果吲哚美辛安慰剂值(周)()¾()<()低剂量消炎痛显著降低发生率和关闭。,.,,吲哚

美辛在预防主要结果吲哚美辛安慰剂值死亡或受损()前个月死亡()脑性麻痹()认知迟缓(<)()听力损失()双目失明()吲哚美辛并不能提高生存没有感觉神经的损伤在个月,:,吲哚美辛在预防变量吲哚美辛安慰剂值()±±()±±()<手

术关闭()出院时用氧()()严重()双侧(),,,注册个的消炎痛预防观察(:–<)(–)(–)使用消炎痛增加需要结扎下降严重脑出血无变化(–)使用消炎痛减少需要结扎增加严重脑出血无变化吲哚美辛减小的发生率，岁半和岁有利的神经发育结局..:,...:,,..:,,..,..,,系统

预防评价吲哚美辛布洛芬.↓↓(自发闭合)导管结扎术↓↓↓没有变化,.,...:.,.,...:.早期关闭()•治疗小于预防模式(自发关闭)。•预防重症脑出血“窗口”是“过去”。•肺出血“窗口”是“过去”。•但关闭仍然有益:•:导管关闭伴有较少氧气和。•较少的

(早产狒狒模型,硫化硫酸钠可避免生后天导管关闭前)。•较少的死亡。•较少胃肠道问题。•治疗•布洛芬、消炎痛有相似的功效。.•吲哚美辛增加了风险（肾，胃肠道）。•手术结扎带有额外风险。系统治疗评价吲哚美辛*布洛芬.↓↓供给的持续时间↓在周增加,不是在周少尿↑没有变化,.,.

..:.,.,...:.*两个疗程治疗累计关闭率...累计关闭()**††††**布洛芬**()吲哚美辛()剂量的药物治疗‡值并不重要*.**(;,,).†.‡布洛芬、吲哚美辛的分析(,)•关闭没有显著差异

。•血清肌酐浓度显著降低布洛芬更优(试验<)•尿量减少布洛芬更优(<)•布洛芬天需要氧气的比例显著增高(试验<)。•其他的发病率没有显著差异。,..().晚期封闭（>天）•目标是优化治疗不能自发关闭的动脉导管开放。•然而,治疗不太有效

:•生后第周内前列腺素自然减少，因此导管持久通畅来自非前列腺素机制（例如，炎症、不敏感）。•手术结扎有风险。•肺出血•()•手术结扎??????????????????????????????????????????????????????????预防早期

晚期无症状晚期吲哚美辛无症状或症状的早期接收何时‘治疗’导管开放?,.().外科手术与抑制剂药物治疗没有足够的数据作出是否手术或药物吲哚美辛治疗是首选治疗的初始治疗。1..,:.2.,.3.,结扎手术近期关注.:狒狒模型显示手术关闭导管闭合脑损伤发生

率最高的(,).:结扎后增加了感觉神经损伤、的风险？从试验（）.:调整胎龄后风险，结扎和相关，与神经损伤无关。(,单中心<周),.().,..().,..;():,.外科关闭:关注问题•声带麻痹，全身性低血压，心功能不全，呼

吸困难.•调整产前类固醇激素暴露、胎龄、性别、多胞胎、母亲的教育水平和吲哚美辛总剂量后，感觉神经障碍和认知迟缓的发生率、、增加两倍()•结扎手术相比，布洛芬治疗后肺泡生长障碍,结扎后心室功能下降良好的心室功能较差的心功能,

布洛芬和手术结扎肺泡表面积比较结扎不增加表面积.结扎保守的方法•早期结扎方法()——<周,如果导管开放，停止喂养，所有结扎治疗()•保守的方法()——如果心肺相互影响，继续喂奶和结扎()•全部婴儿接受预防性药物治疗.结扎保守的

方法.对乙酰氨基酚用于•预防：没有可用的数据•治疗：口服或静脉注射•剂量／剂量•小时天共计剂•来自小样本证据风险生物标志物•有症状的型钠尿肽是升高的•有症状的（>分流，导管直径），端水平升高（>)敏感性％,特异性％。在一项研究中引导治疗减少吲哚美辛的数目。•早产儿心肌肌钙蛋白水平较高。.

治疗的争议•有利于治疗：几十年前在不同孕龄允许性急救治疗中开始治疗。因此，上常见的并发症如和是不知道的。•吲哚美辛未能改善长期预后：•尽管的发病率下降（）。•药物治疗有明显的副作用：•肠道血流量减少，类固醇使

用肠穿孔，脑血流量短暂下降，从蛋白结合位点的胆红素位移。•自发性闭合率高：抑制剂的研究大约,治疗或不治疗？治疗的证据•和新生儿发病率的关联（）•早产脑血流生物学屏障受损的（）•延缓药物治疗与抑制剂的反应性降低有关•的持续开放会增加的风险对治疗的证据•高的自发闭合率•分析没

有治疗功效没有长期优势•治疗的副作用（抑制剂）治疗的方法•临床：更积极的做法，对和绒毛膜羊膜炎或脓毒症、低胎龄婴儿。•超声心动图:一个系统分析可减少结扎率(.)•药代动力学：较少研究靶向血浆浓度治疗。布洛芬血清浓度是导管闭合成功的重要因素。•生化指标

：型利钠肽（），氨基末端型钠肽（前）、肌钙蛋白（）可以用来识别和治疗时机方案选择确定指标。超声引导治疗.吲哚美辛的总剂量.超声引导治疗是有效的，提供剂量最小化:：治疗或不治疗•应被视为一个信号，而不是明确导致相关多种并发症的问题，•最重要的结果（死亡，，，发育

迟缓，神经损害），包括：（无效果）和很窄（对低概率）的影响•有益于早期、常规导管关闭的证据是缺乏，而确实有益的证据也是缺乏的：治疗或不治疗•常规诱导持久的早期关闭应该废弃•未来研究的方向旨在如液体管理,呼吸监护和

输血指南等高效管理措施与结扎后抑制剂相比•早产儿本身需撤销的概念•推迟到出生后第三或第四周关闭导管将降低婴儿接受治疗的比例,自发关闭将大比例出现(尤其是>克):建议关闭的时间路径表..结论•大约的导管自发关闭。•持续的与发病率和死亡率相关.•早期症状治疗的基础

上,超声心动图表现和心脏标志物将是可取的.•功能超声心动图来预测动脉导管关闭将消除不必要的治疗与抑制剂•监测脑、肾和肠道血液动力学将有助于识别“显著的导管”。结论•吲哚美辛预防的唯一的优势就是其对的影响不改变.然而神经发育结局没有观察到.•吲哚美辛和布洛芬表现出类似的

效果；然而布洛芬具有更良好的安全性.•手术结扎应继续作为神经发育的并发症救急方案•“可允许”大型随机试验正在进行中..THANKYOU