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1PCI围手术期抗凝治疗1内容提要•抗凝治疗在NSTE-ACS患者择期PCI中的应用（STEEPLE研究）•抗凝治疗在STEMI患者择期PCI中的应用（ExTRACT-TIMI25研究）•抗凝治疗在STEMI患者直接PCI中的应用（OASIS-6研究）•STEMI患者行直接PCI

术的抗凝困惑及PCI术后是否需要抗凝（ATOLL研究）2急性冠脉综合征的治疗ACUTECORONARYSYNDROMENoSTElevation-非ST段抬高STElevation-ST段抬高UnstableAngina不稳定性心绞

痛NSTEMI非ST段抬高型STEMIST段抬高型保守治疗PCI治疗CABG治疗保守治疗PCI治疗CABG治疗溶栓治疗PCI治疗CABG治疗3ACCF/AHAUA/NSTEMI指南修订进行诊断性造影ASA(Clas

sI,A)若ASA无法耐受，予氯吡格雷(ClassI,A)UA/NSTEMI诊断高度可能或确诊介入策略初始阿司匹林+氯吡格雷(ClassI,A)可选择:依诺肝素或UFH(ClassI,A)比伐卢定或磺达肝癸钠(ClassI,B)选择处理策略冠脉造影前开始给予下列药物至少一种(ClassI,A)或

同时(ClassIIa,B)：氯吡格雷静脉GPIIb/IIIa抑制剂支持同时给予氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制剂的因素包括：造影延迟高危患者早期出现复发缺血症状选择介入治疗作为初始治疗的UA/NSTE

MI患者的处理原则4抗凝治疗的靶标5抗血小板抗凝治疗组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制剂FactorXaAT

直接凝血酶抑制剂比伐卢定HORIZONS-AMI普通肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI25ATOLL间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠OASIS-65高选择性抗IIA作用会导致抗凝效果不足•1个分子的Xa因子会催化产生大

量的凝血酶（IIa）。因此，抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更强的抗凝作用。•凝血酶仅仅是在比较窄的浓度范围内激活凝血；而Xa因子会在比较宽的浓度范围内去激活凝血。因此直接凝血酶抑制剂的治疗窗窄。6高选择性抗XA作用导致导管内血栓增加•抗IIa作

用是不可或缺的，IIa因子不仅受到Xa因子的作用，还有Va、IXa、VIIIa均能加速IIa因子的形成。因此，高选择性的Xa因子抑制剂的抗凝作用存在缺陷。•IIa因子是接触性血栓产生的重要原因，因此没有抗IIa作用的高选择性Xa因子抑制剂不适用于如透析、器械治疗等

，会增加导管内血栓的发生率。7依诺肝素是抗XA活性与抗IIA活性的平衡，兼具疗效与安全性•对Xa因子的抑制和对IIa因子的抑制在抗凝过程中都是必要的。IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性通路组织损伤TF

PIvWF+VIII直接凝血酶抑制剂比伐卢定依诺肝素间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠8抗凝治疗在NSTE-ACS患者择期PCI中的应用9STEEPLE研究设计i.v.UFH主要终点:48小时的非CABG出血70–100IU/kg(-GP//IIb/IIIa拮抗剂)50–70IU

/kg(+GP//IIb/IIIa拮抗剂)ACTi.v.依诺肝素i.v.依诺肝素0.75mg/kg0.50mg/kg以GPIIb/IIIa拮抗剂的使用作为分层条件N=3,528PCIACT=活化凝血时间;CABG=冠状动脉旁路移植术;GP=糖蛋白;UFH=普通肝素.Mont

alescotG,etal.NEnglJMed2006;355:1006-1710主要研究终点：与普通肝素相比,依诺肝素显著降低大出血相对风险57%依诺肝素0.5mg/kg(n=1,070)依诺肝素0.75mg/kg(n=1,2

28)UFH(n=1,230)p=0.051p=0.01意向治疗人群(N=3,528)5.96.58.5012345678910轻微出血或大出血患者(%)p=0.007p=0.004p=0.30p=0.53–57%1.24.82.85.31.25

.9大出血轻微出血MontalescotG,etal.NEnglJMed2006;355:1006-1711依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例是普通肝素组的4倍90.184.578.895.395.191.737.739.919.7020406080100开始时结束时开始+

结束患者(%)依诺肝素0.5mg/kg(n=978)依诺肝素0.75mg/kg(n=1,139)UFH(n=1,134)p<0.001p<0.001使用了GPIIb/IIIa拮抗剂时，ACT的目标=200-300秒；未使用GPIIb/IIIa

拮抗剂时,ACT的目标是300-350秒抗Xa活性=0.5-1.8IUMontalescotG,etal.NEnglJMed2006;355:1006-1712STEEPLE研究小结•计划行择期PCI的患者使用依诺肝素iv，与UFH相比，可显著减少出

血并且疗效相似•依诺肝素0.5mg/kg在PCI术中使用更安全,抗Xa水平在0.5-0.9IU/ml时安全性/有效性最好•与UFH相比,依诺肝素0.5mg/kg及0.75mg/kg有效降低大出血相对风险57%•与UFH相比，使用依诺肝素所观察到的临床利益为使用更轻松–在PCI开始前单次iv冲击–

用或不用GPⅡb／Ⅲa抑制剂时，剂量均相似–无须抗凝监测13抗凝治疗在STEMI患者择期PCI中的应用14ExTRACT-TIMI25研究设计STEMI<6小时符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物普通肝素60U

/kg负荷剂量，12U/kg/h维持48小时以上依诺肝素<75岁：30mgIV负荷剂量皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)≥75岁：无负荷剂量皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)肌酐

清除率（CrCl）≤30：1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)最严谨的设计：充分考虑不同人群的实际情况，更接近真实世界的应用最严格的随访

：整个研究20,506例患者，仅3例失访15PCI-EXTRACT亚组研究：EXTRACT-TIMI25研究中共有4676例患者接受了PCI治疗10,256例分入依诺肝素组ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被随机分组30天中共有2,272例患者接受了PCI治

疗10,223例分入普通肝素组30天中共有2,404例患者接受了PCI治疗JAmCollCardiol2007;49:2238–4616两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶

栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再发患者的百分比(％)RR0.77p=0.00113.8％普通肝素依诺肝素10.7％051015JAmCollCardiol2007;49:2238

–46依诺肝素与普通肝素相比，显著降低PCI患者死亡和再发心梗的风险达23％17事件依诺肝素普通肝素比值比Pn=2,236n=2,375TIMI严重出血1.4％1.6％0.87(0.55-1.39)0.5

61TIMI轻度出血3.3％2.4％1.34(0.95-1.88)0.093TIMI严重出血或轻度出血4.6％4.0％1.15(0.88-1.51)0.310颅内出血0.2％0.4％0.42(0.13-1.35)0.182卒中0.3％0.9％0.30(0

.12-0.75)0.006JAmCollCardiol2007;49:2238–46与普通肝素相比，依诺肝素不增加PCI患者的严重出血风险，且显著降低了卒中的发生率18PCI-EXTRACT研究小结•在PCI-ExTR

ACT研究的4,676例患者中•与普通肝素相比，依诺肝素–显著降低30天死亡或心梗再发风险达23%–依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，并且需要行PCI的患者明显少于普通肝素组–在所有患者亚组分析中，临床的预后结果都有明显改善•依诺肝素的安

全性特征与普通肝素相似：–在出血事件方面，两者没有明显差异–与普通肝素相比，依诺肝素明显降低了卒中发生的风险（0.9%vs0.3%，P=0.006）19抗凝治疗在STEMI患者直接PCI中的应用2021OASIS-6研究设计TheOASIS-6TrialGro

up.JAMA2006;295:1519-30溶栓治疗,直接PCI或未实施再灌注随机化第一层无普通肝素使用指征第二层有普通肝素使用指征磺达肝癸钠s.c.2.5mgqd/8天安慰剂8天普通肝素i.v.24-48h磺达肝癸钠s.

c.2.5mgqd/8天12,092STEMI患者N=2822N=2835N=3212N=321621与普通肝素或安慰剂相比，磺达肝癸钠减少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%22TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006

;295:1519-30天数累积风险0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素或安慰剂磺达肝癸钠P=0.00814%22然而，由于导管内血栓及手术并发症的增加，磺达肝癸钠在PCI患者中的应用受到一定限制23

磺达肝癸钠组导管血栓发生率更高(0vs22;p<0.001)血管突然闭塞、新发血管造影血栓、无复流、或穿孔在磺达肝癸钠组也更多(225vs270；p=0.04)0.50.70.81.01.21.41.62.0普通肝素或安慰剂更优HazardRatio全部无溶栓直接PCI<1

12>=112120922867543637895958613411.215.113.64.94.318.09.712.210.96.04.614.5起始再灌注治疗GRACE危险评分UFH/安慰剂磺达磺达肝癸钠更优TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;29

5:1519-3023STEMI患者行直接PCI术的抗凝困惑24•STEMI患者接受直接PCI术，其抗凝治疗缺乏大规模的循证证据–依诺肝素Extract-TIMI25研究的PCI亚组，进行的手术为择期PCI。–OASIS-6研究的

直接PCI亚组中，与普通肝素相比，磺达肝癸钠未能减少死亡与再梗，且增加了手术并发症风险（无论是否应用普通肝素）。–HORIZONS-AMI研究中，比伐卢定虽能显著降低30天的大出血与死亡率，但也增加了24h内支架内血栓的风险。GibsonCM,etal.JAmCollCardiol200

7;49:2238–46.YusufS,etal.JAMA2006;295:1519–30.StoneGW,etal.NEnglJMed2008;358:2218–30.2425PCI术后是否需要抗凝也一直存有争议26•既往的

临床研究中，均未评估PCI术后的抗凝治疗。•ACC/AHA指南：“如为简单病变，PCI术后停用抗凝”，但指南中未对简单病变作出定义。——ATOLL研究（2011年8月Lancet）首个在接受直接PCI术的STEMI患者中对两

种肝素进行头对头比较的临床研究，且抗凝治疗持续至PCI术后26ATOLL研究设计27STEMI→PrimaryPCIn＝910依诺肝素0.5mg/Kgiv.伴或不伴GPIIb/IIIan＝450普通肝素iv.伴GPIIb/IIIa:50-70IU不伴

GPIIb/IIIa:70-100IU（根据ACT调节）n＝460PrimaryPCI依诺肝素40mgsc.qd普通肝素iv.或sc.30天随访直至出院直接PCIGillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.27基

线情况28普通肝素（n=460）依诺肝素（n=450）桡动脉入路66％69％支架植入94％96％应用GPIIb/IIIa83％77％应用阿司匹林95％96％应用氯吡格雷93％93％术后继续应用抗凝86％89％平均抗凝时间4.1天4.6天GillesMontalescot,etal.Lanc

et2011;378:693–703.28•尽早随机化，反映真实人群情况（包括休克、心脏骤停患者）•入组前均未用抗凝治疗与溶栓治疗•抗血小板治疗与真实相符，多数患者为双联甚至三联抗血小板治疗•抗凝治疗包括术后应用29依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/复发心梗/ACS＋急诊血运

重建术）的相对风险达41％30GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.30术中应用依诺肝素不增加手术并发症的发生，且导管内血栓罕见31依诺肝素n（％）普通肝素n（％）P值ACS复发10

（2％）20（4％）0.07紧急再次灌注5（1％）7（2％）0.5930天的支架内血栓4（1％）2（1％）0.45术后ST段回落<50％61（16％）62（16％）－术后未达TIMI3级血流44（12％）46（12％）－导管内血栓1（<1％）1（<1％）－GillesMontalesco

t,etal.Lancet2011;378:693–703.31依诺肝素显著降低死亡＋心脏骤停复苏的风险42％，且有降低全因死亡风险的趋势32全因死亡死亡＋心脏骤停复苏GillesMontalescot,etal.Lancet201

1;378:693–703.32安全性终点：无论何种出血定义，依诺肝素均不增加出血风险33GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.33依诺肝素的临床净获益显著优于普通肝素34死亡＋心梗并发

症＋大出血GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.34至6个月时，依诺肝素降低死亡率的趋势仍存在，死亡率绝对风险下降2.5％35GillesMontalescot,etal.

Lancet2011;378:693–703.35ATOLL研究的结论36•ATOLL研究为接受直接PCI的STEMI患者术中及术后应用抗凝治疗提供了疗效与安全性证据，使得抗凝治疗的循证证据贯穿PCI术的全程。•在标准血小板治疗基础

上，依诺肝素可进一步显著降低严重缺血事件；安全性良好，且有降低死亡率的趋势。36大出血↓57%(p=0.004)死亡＋再梗↓23%(p<0.001)三联缺血终点↓41%(p=0.02)3723项研究，30966例患者的荟萃分析显示，与普通肝素相比，依诺肝素显著降低PCI患者的死亡率34

%，降低心梗并发症25%，降低大出血风险20%。38BMJ2012;344:e5532012年荟萃分析38•PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如之前皮下给药少于两次，或最后一次皮下给药时间在PCI术前8~1

2h，应额外静脉给予依诺肝素0.3mg/kg。•PCI术前给予普通肝素有效。•无论之前是否接受过普通肝素，PCI患者使用比伐卢定均有效。•之前接受过皮下注射依诺肝素的UA/NSTEMI患者或未接受过抗凝治疗的患者，PCI中使用依

诺肝素是合理的，应于PCI时静脉给予依诺肝素。•之前接受过磺达肝癸钠的患者，PCI中不得单独使用磺达肝癸钠，必须加用具有抗Ila活性的抗凝药物。IIIaIIbIIIBBB2011年ACCF/AHAPCI指南推荐抗凝方案CC39总结40•抗凝治疗在ACS患者PCI治疗策略

中起着重要作用•STEEPLE和ExTRACT-TIMI25研究证实，择期PCI患者的辅助抗凝策略，依诺肝素显著优于普通肝素。•OASIS-6研究发现，与安慰剂或普通肝素相比，磺达肝癸钠可降低STEMI的死亡和再梗。然而该获益

在直接PCI患者中并不显著。•ATOLL研究为接受直接PCI的术中及术后抗凝治疗提供了疗效与安全性证据，使得抗凝治疗的循证证据贯穿于PCI术的全程。40•谢谢！41