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MRSA感染治疗新药物和新策略周新上海交通大学附属第一人民医院MRSA感染治疗-斯沃的临床价值2023/4/193内容•MRSA的危害及高危因素•斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料•斯沃国内注册临床介绍2023/4/1941.摘自CDC.Availableat:htt

p://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.TambyahPA,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:436-8.

3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:427-30.•金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1•医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，

特别常见于老年人和危重患者1•MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1•MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1MRSA的基本特点2023/4/195MRSA在ICU2%46.7%20

23/4/196近20年来关注MRSA的同时，目光开始转向CA-MRSAPVL+2023/4/197一项Cohortstudy结果（1100/4612例）85%131例12%32例2023/4/198•MRSA感染可能–增加死亡风险1–增加患病率2,3

–延长住院时间2,3–增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibio

ticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.19

99;20:408-411.5CosgroveSEetalClinInfectDis2003;36:53-59病死率相关性比较5：MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococc

usaureusMRSA感染的危害2023/4/199•单中心，30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究38例MSSA,11例MRSA•患者性别，基础疾病的严重程度，先前手术治疗，肾功能衰竭，糖尿病，心脏病，昏迷的分布相似•与MRSA有关的危险因素–感染前应用类固醇

类药物(RR=3.45)–机械通气>6d(RR=2.03)–COPD(RR=2.76)•MSSA感染病例中头部创伤更常见(RR=1.94)•所有MRSAVAP患者先前曾应用抗生素，而MSSA感染患者中仅有21

.1%(p<0.000001)Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP危险因素的比较2023/4/1910•MRSA组中，菌血症和感染性休克更为多见•肺炎直接相

关的病死率在MRSAVAP患者中明显增加(RR=20.72)抗生素的使用是发生MRSA最重要的危险因素Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP转归2023/4/19111.03采集培养前住院时间长抗生素使用8.01-左氧

氟沙星4.06-大环内酯类1.95先前住院2.55肠道营养2.24手术比数比危险因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005医院获得MRSA感染有关的危险因素病例对照研究：MRSAvsMSSACollater

alDamage2023/4/1912大环内酯类，第三代头孢菌素和氟喹诺酮类消耗量总和MRSA流行率滞后时间大环内酯类1~3月第三代头孢菌素4~7月氟喹诺酮类4~5月Aberdeen,UK1996-2000Monnetetal.Emer

gInfectDis2004;10:1432-41抗菌药物使用与MRSA2023/4/1913•2003年3月至5月，SARS暴发期间，香港一个22张床的ICU(仅收治SARS患者)•提升了感染控制级别所有时间穿戴手套和隔离衣大

量使用类固醇类药物抗生素使用•MRSA分离率上升：3.5%vs25.3%(P<0.001)•47%VAP的病原菌为MRSA是否所有时间均穿戴手套和隔离衣使MRSA的交叉传播上升了??Yapetal.ClinInfectDis2004;39:511-6MRSAVAPSARS!2023/4/191

4•先前90天内使用抗菌药物治疗•住院5天或以上•社区/医院科室中抗生素耐药率高•有出现HCAP的危险因素–先前90天内，住院2天或2天以上–居住于护理院或长期护理机构–家庭静脉输液治疗(包括抗生素)–30天内慢性透析–家庭创伤护理–家庭成员携带多重耐药菌•免疫抑制性疾病/免疫抑制性

治疗ATSHAP/VAP指南MDR病原感染的危险因素AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162023/4/1915ATS成人HAP/VAP治疗指南经验性治疗:早期发病&没有M

DR病原菌感染的危险因素可能病原菌推荐的抗菌药物肺炎链球菌头孢曲松流感嗜血杆菌或甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星抗生素敏感的肠道革兰阴性菌或大肠埃希菌氨苄青霉素/舒巴坦肺炎克雷伯菌或肠杆菌属厄他培南变形杆菌粘质沙雷菌AmJRespirCritCar

eMed2005;171:388–4162023/4/1916ATS成人HAP/VAP治疗指南经验性治疗:晚期发病或存在MDR病原菌感染的危险因素可能的病原菌联合抗菌治疗表3列出的病原菌和MDR病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素（头孢吡肟，头孢他定）铜绿假单

胞菌或肺炎克雷伯菌（ESBL阳性）有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-舒巴坦）＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素）

＋甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162023/4/19171.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:

388-416.面对MRSA的挑战ATS/IDSA(2005)指南推荐1•指南推荐首选适当的初始抗生素治疗–对院内严重感染患者相当重要–延迟治疗将导致患者死亡率增高•指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治疗HAP，VAP及HCAP2023/4/19181.Koll

efMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.42.017.7P<0.001危重患者2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/

486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗导致病死率显著提高2023/4/1919•Wunderink于2003年发表在Chest杂志上

关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究•对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析(48/48A)•多中心研究，共134个研究点•患者：共1,019例;123例可评价患者基线时分离到MRSA•治疗:利奈唑胺600mg静滴q12h，对照组：万古霉素1g静滴q12h(根据肾功能调整剂量)，疗程7-

21天•可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌•治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-972023/4/1920患者随机分组(N

=1030)金葡菌NP(n=171)出院治愈／未愈(n=136)MRSANP(n=85)出院治愈／未愈(n=62)未用药(n=11)MRSANP(n=75)出院治愈／未愈(n=61)金葡菌NP(n=168)出院治愈／未愈(n=136)斯沃600m

gIVq12h(n=524)出院治愈／未愈(n=417)万古霉素1gIV12h(n=495)出院治愈／未愈(n=136)研究设计*治愈:接受5天治疗以上的患者;未愈:接受不足2天治疗的患者WunderinkRG,etal.ClinThe

r.2003;25:980-92.2023/4/192151.559.053.035.543.452.201020304050607080意向性治疗人群(n=804)金葡菌医院肺炎(n=272)MRSA医院肺炎(n=123)利奈唑胺/氨曲南万

古霉素/氨曲南利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎ITT结果–临床治愈P=0.18P=0.009P=0.82WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-972023/4/1922MRSANP患者意向性治疗人群中临床治愈率的重要预测指标(n=123)0

510152025利奈唑胺治疗单肺叶肺炎没有肾病没有肿瘤性疾病没有呼吸机相关性肺炎OR2.9,p=0.03OR21.7,p=0.0007OR16.4,p=0.0007OR3.7,p=.006OR3.3,p=0.01WunderinkR

,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺治疗2023/4/192350607080901004914192429诊断后天数生存率(%)利奈唑胺万古霉素P=0.025接受斯沃治疗的院内MRSA

肺炎患者的生存率显著高于万古霉素斯沃治疗组生存率提高16％11.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺

炎比较结论利奈唑胺作为MRSA所致HAP患者的初始治疗，与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善2023/4/1925•Kollef于2004年发表在IntentensiveCareMed杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究•对2项随机、双盲试验的组合

数据进行分析•患者：共1,030例;91例可评价患者基线时分离到MRSA•治疗:利奈唑胺600mg静滴q12h，对照组：万古霉素1g静滴q12h(根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天•可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌•治疗结束时及治疗结束后1

2-28天进行临床疗效评价KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明2023/4/1926患者随机分组(N=1030)MRSAVAP(n=47)出院治

愈／未愈(n=33)未用药(n=11)MRSAVAP(n=44)出院治愈／未愈(n=37)金葡菌VAP(n=111)出院治愈／未愈(n=91)金葡菌VAP(n=110)出院治愈／未愈(n=88)革兰阳性菌VAP(n=130)出院治愈／未愈(n=106)革兰阳性菌VAP(n=134)出院治愈

／未愈(n=108)VAP(n=262)出院治愈/未愈(n=207)VAP(n=282)出院治愈／未愈(n=227)万古霉素1gIV12h(n=495)斯沃600mgIVq12h(n=524)研究设计KollefMH,etal.IntensiveCareMed.

2004;30:388-94.•所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气2023/4/1927利奈唑胺与万古霉素治疗VAP比较ITT结果KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-9448.945.421.236.735.20102

03040506070意向性治疗人群VAP(n=434)金葡菌VAP(n=179)MRSAVAP(n=70)利奈唑胺/氨曲南万古霉素/氨曲南P=0.07P=0.06P=0.00162.22023/4/1928采用KM分析时间-生存曲线ITTVAPMRSA患者02040

608010013579111315171921232527DayPercent利奈唑胺万古霉素生存率(意向性治疗,ITT)79.1%73.7%P=0.15生存率(革兰阳性菌)80.6%70.8%P=0.07生存率(SA)78.2%70.3%P=0.19生存率(MRSA)84.1%

61.7%P=0.02P=0.02利奈唑胺万古霉素KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-942023/4/1929临床治愈率的重要预测指标ITTVAP患者(n=434)0123456利奈唑胺治疗AP

ACHEII评分单肺叶肺炎年龄<65y血肌酐<2.6mg/dl机械通气时间≤7daysOR1.6,p=0.048OR5.6,p=0.02OR2.0,p=0.001OR1.6,p=0.04OR2.8,p=<0.001OR1.8,p=0.008KollefM,etal.Intensiv

eCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治疗2023/4/1930生存率的重要预测指标ITTVAPMRSA患者(n=91)02468利奈唑胺治疗APACHEII评分<=20伴有胸腔积液没有菌血症OR5.3,p=0.03OR4.9,p=0.02OR

7.2,p=0.003OR4.6,p=0.01KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治疗2023/4/1931万古霉素在给药后~6h脑脊液0mg/L肺组织2.4mg/kg上皮细胞衬液0.4-8.1mg/L肌肉1.2mg

/kgLameretal.AAC1993;37:281-6;Kropec&DaschnerJAC1991;27supplB:9-15利奈唑胺在给药后~6h脑脊液~6mg/L上皮细胞衬液>30mg/L骨~8.5mg/kgPharmacia;dat

aonfile*Bosellietal.CritCareMed2005;33:1529-33*平均(SD)峰浓度和谷浓度为14.4(5.6)mg/L&2.6(1.7)mg/L2023/4/1932利奈唑胺组织浓度与血浆浓度的

比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉宁~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液汗液肌肉炎性渗出液上皮细胞衬液脑脊液骨组织1.Grazi

ani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl19

87;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.利奈唑胺(斯沃)注射液Ⅲ期临床试验总结报告2023/4/1934•利奈唑胺(Linezolid，商品名斯

沃)为美国辉瑞制药公司新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对包括MRSA在内的临床常见革兰阳性菌具有良好抗菌活性•SFDA批准辉瑞公司于2001年4月～2005年3月以注射用万古霉素作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染(SSTI)患者中进行双盲、随机对照、多中心临床试验，旨在进一步

评价利奈唑胺的疗效和安全性研究背景2023/4/1935•复旦大学附属华山医院抗生素研究所(组长单位)•浙江大学医学院附属第一医院感染科•卫生部北京医院呼吸科•上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科•北京协和医院感染科•上海市交通

大学附属第一人民医院呼吸科•浙江大学医学院附属第二医院呼吸科研究单位2023/4/1936研究简介•研究目的–评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的有效性、安全性和耐受性•研究方法–前瞻性、多中心、随机

、双盲对照研究–以注射用万古霉素为对照药，1:1分组–随机对照治疗肺炎和SSTI患者•研究人数–SFDA批准研究病例数至少为60对2023/4/1937•临床表现符合肺炎诊断–咳嗽–痰量增多或痰的性质变化(恶化)–肺部听诊有啰音

和/或肺实变变化–呼吸困难、气急或底氧血症•至少具备一项与感染有关的表现–发热(口表体温≥37.3℃)；或体温降低(口表≤35.5℃)–低血压、心动过速–白细胞计数增多(WBC)>10000/mm3或中

性白细胞>75%•筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断•革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染•至少具有一项与病原菌有关的表现：–发热(口表体温≥37.3℃)；或体温降低(口表≤35.5℃)–白细胞计数增多(WBC)>1000

0/mm3或中性白细胞>75%肺炎SSTI18～75岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者主要入选标准2023/4/1938•基线的标本培养结果非革兰阳性菌•基线前48小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效(定义为治疗3天后无临床改善)或病原菌显示耐药者除外•菌血症患者，除外肺炎

或皮肤软组织感染引起的菌血症患者•肾功能损害而不能全量万古霉素的患者(60岁的患者为2g/日；>60岁的患者为1.5g/日)•实验室检查结果符合以下标准：–中性粒细胞绝对计数(ANC)<1000/mm3–总胆红素>3xUNL(正常范围上限)–ALT或AST>2x

UNL–血清肌酐>2xUNL–BUN>3xUNL•研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者主要排除标准2023/4/1939利奈唑胺组1g/次(60岁以上0.75g/次)q12h单一革兰阳性菌感染者单用利奈唑胺革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗单

一革兰阳性菌感染者单用万古霉素革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗万古霉素组600mg/次q12h用药方案2023/4/1940•主要和次要疗效指标–主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第7-28天)时，评价利奈唑胺的

临床有效性(痊愈/显效/进步/无效)–次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性(清除、未清除、不明)•安全性指标–临床不良事件(轻、中、重)，严重不良事件及实验室异常的例次和发生率疗效和安全性评价指标2023/4/1941进入研究治疗例数

142例利奈唑胺组肺炎38SSTI33万古霉素组进行安全性分析例数7171肺炎38SSTI33肺炎26SSTI33肺炎22SSTI30肺炎41SSTI29MITT人群7170PP人群6160停药访视时停药后随访

61596057微生物学疗效评价5250肺炎34SSTI26肺炎33SSTI24肺炎27SSTI23统计分析人群2023/4/1942一般情况利奈唑胺组万古霉素组p值进入研究例数7171性别(女/男)25/462

9/420.4893年龄(岁)56.3±16.6659.6±13.320.1979发热例数(口温≥37.3℃)6157主要基础疾病(例数)4655两组合并使用氨曲南人数2319治疗前分离菌种类比较(株数)肺炎2832•金黄色葡萄球菌2424•肠球菌属28皮肤软组织感

染3127•金黄色葡萄球菌2519•肠球菌属45研究药物疗程(均数±标准差)(天)12.2±5.4210.7±5.060.1119基线访视时MITT人群人口学特征2023/4/1943整体(肺炎和SSTI)临床疗效比较利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组*停药访视时：最后一次用药后72小时内†

停药后随访时：治疗结束后的7至28天内62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率痊愈率有效率痊愈率利奈唑胺万古霉素百分比(%)P=0

.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/5937/5725/57停药访视时*停药后随访时†2023/4/1944利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较34.20%50.00%26.80%43.90%0%20%40%60%80%痊愈率有效率利奈唑胺万古霉素P=

0.091326.30%63.20%12.20%46.30%0%20%40%60%80%痊愈率有效率利奈唑胺万古霉素P=0.018524/3810/3819/3813/3819/415/4118/4111

/41停药访视停药后随访百分比(%)百分比(%)停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组2023/4/1945利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床表现改善情况比较治疗后阳性例数基线阳性例数5101520253051

01520利奈唑胺万古霉素咳嗽肺部啰音发热气急2023/4/194676.70%79.20%83.30%62.20%61.50%58.30%0%20%40%60%80%100%金黄色葡萄球菌肠球菌总计利奈唑胺万古霉素细菌清除率

(％)P=0.046742/5332/5233/4323/375/67/12整体(肺炎和SSTI)微生物学疗效比较2023/4/194777.80%50.00%77.30%57.10%53.60%52.40%0%20%40%60

%80%100%金黄色葡萄球菌肠球菌总计利奈唑胺组万古霉素组细菌清除率(%)利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较14例11例2例4例P=0.0830P=0.099315/2817/222023/4/1948利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌所致肺炎疗效比较停药后随访结

果显示利奈唑胺组万古霉素组例次痊愈显效进步无效例次痊愈显效进步无效金黄色葡萄球菌188631215565肠球菌2100164101合计209632279666痊愈率45%(9/20)33.3%(9/27)有效率94.4%(18/20)77.8%(21/27

)2023/4/1949临床试验中发生率≥1%的不良事件利奈唑胺万古霉素0246810肝肾综合症恶心呕吐咳嗽便秘皮疹消化不良发热发生率(%)过敏反应(红人综合征)1214腹泻不良事件比较2023/4/195025

.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反应因不良反应停药百分比(%)利奈唑胺万古霉素18/7112/714/718/71P=0.2174不良反应及耐受性比较2023/4/1951临床试验中发生率≥1%的严重不良事件利奈唑胺万古霉素颅内

出血肺栓塞心力衰竭心源性休克呼吸困难呼吸骤停心肌梗塞发生率(%)心跳骤停02％1％3％呼吸衰竭严重不良事件比较2023/4/1952•研究结果–停药访视时，利奈唑胺临床疗效优于万古霉素；停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉

素相仿–利奈唑胺对常见革兰阳性菌均显示良好的抗菌活性–与万古霉素相比较，利奈唑胺患者耐受性好，不良反应发生率相仿利奈唑胺注射液每日600mg，每12小时给药一次治疗革兰阳性菌感染疗效确切根据临床研究结果建议临床研究小结2023/4/1953•全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药1•适

用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染2•医院获得性肺炎•社区获得性肺炎•复杂性皮肤/皮肤软组织感染•推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天；尚无利奈唑胺疗程超过28天安全性和疗效方面的资料2

•初始用药仅限于在医院内经专业医生推荐后应用•对于伴有确诊或疑诊的革兰阴性菌感染，须采取联合用药方案2•应根据临床治疗指南合理用药21.FrenchG.IntJClinPract.2001;55:59-63.2.斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。NewYork,NY:P

fizerInc;August2005.第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌药物2023/4/1954•独特的抗菌作用机制▪阻断细菌核糖体蛋白合成(阻止70S始动复合物形成)1•与其他类抗菌药物之间几乎没有交叉耐药性2•

对大多数临床重要的革兰阳性菌有效•口服生物利用度为100％3•按600mgq12h剂量给药耐受性较好2▪肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量3▪每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况3▪用药过程中有神经病

变(周围神经和视神经)的报道3▪有乳酸酸中毒的报道4▪罕见血清素综合症3▪几乎所有抗菌药(包括利奈唑胺)均有伪膜性结肠炎的报道31.SwaneyGM,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:3251-5.2.FrenchG.IntJClinPra

ct.2001;55:59-63.3.斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.4.斯沃[美国产品使用说明书].NewYork,NY:PfizerInc;November2005.第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌药物谢谢