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【适应症】Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－

转变型，慢性粒-单核细胞白血病。――中国国家食品药品监督管理局，2008年9月28日FDA/sFDA对达珂治疗推荐【Indications】Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS

)includingpreviouslytreatedanduntreated,denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanem

iawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformatio

n,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-RiskInternationalPrognosticScoringSystemgroups.―FDA,May2006危险度评分危险度分组评分

进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）<5%5

-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，20q-;（70%）*预后不良核型:复杂核型异常(≥3种异常),7号染色体异常;（16%）*预后中间核型:除上述2类以外的其他核型异常（14%）(处于“复

杂”核型者除具有其它异常外，大多数都存在染色体5或7的异常)#血细胞减少：中性粒细胞计数<1,800/mcL，血小板<100,000/mcL，血红蛋白<10g/dL2013NCCN指南⚫国际工作组（IWG）推荐，针对不同危险度MDS患者，治疗目标不同•摆脱输

血依赖•改善生活质量危险度低（IPSS低危及中危-1）•快速有效缓解•延缓疾病进展•延长生存危险度高（IPSS中危-2及高危）ChesonBD,GreenbergPL,BennettJM,etal.Blood.2006;108(2):419-425.支持治疗免疫调节剂（来那度

胺）免疫抑制剂（CSA/ATG）生长因子（G-CSF/EPO）去甲基化治疗支持治疗化疗去甲基化治疗移植低危MDS、中危-1非Del（5q）诊断MDS来那度胺*地西他滨或临床试验治疗选择有症状的贫血Del（5q）EPO≤500mu/mlEPO

±G-csf有IST有效指征→ATG/CSA无IST有效指征→地西他滨EPO＞500mu/ml临床相关的血小板、中性粒细胞减少地西他滨在FDA的适应症包括了Int-I,Int-II及HighRisk的MDS人群*来那度胺在美国只获批用于低危MDS、贫血和5q-的治疗治疗选择

具体方案局限性支持治疗•输血治疗:＞80%的初治MDS病人Hb＜10g/dl;血小板输注：PLT<10×109/L，或存在PLT消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素或ATG等）且PLT<20×109/L者，予浓缩血小板或单采血小板输注•细胞因子治疗：

EPO：促红细胞生成素G-CSF：粒细胞集落刺激因子TPO：促血小板生成素不能延长PFS、OS医学影响:感染、自体免疫、铁超负荷1.转白风险增加2.生存率下降3.移植不良影响4.对实质脏器的损害：对肝脏、心脏和内分泌等功能有不良影响其他影响:对血源供应的依赖、治疗费用的长期负担、

对患者QoL的影响低强度治疗免疫调节药：沙利度胺，雷那度胺—刺激正常的残存造血干细胞，改善病态造血克隆的造血效率雷那度胺治疗仅限于单纯伴del5q-、以贫血表现的低危患者不作为首选：1骨髓抑制比例高；2即使CCR的患者，在干细胞中仍可以检出5q-；3复杂染色体和伴P53基因突变者，使用来那度胺

会导致疾病进展，促进转白。治疗选择具体方案局限性免疫抑制剂免疫抑制剂治疗：抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素（CsA）IST有效指征：<=60岁，骨髓低增生，HLA-DR15阳性，或PNH克隆阳性局限性：1.近来的前瞻性随机多中心研究未能确定，年龄、HLADR15及骨

髓低增生均不能预示疗效反应。2。长病程、骨髓纤维化和既往接受过治疗者多无效，病程短者易起效。3。有研究随访发现IST与BSC生存期相当。预后分层治疗WPSS:高，极高是否高强度治疗患者骨髓移植如果复发地西他滨

/阿扎胞苷或临床试验IPSS:中危-2，高危不适合高强度治疗患者缓解继续临床试验或支持治疗无反应或复发地西他滨/阿扎胞苷或临床试验或高强度的化疗地西他滨/阿扎胞苷或临床试验Allo-HSCTKK,IIKK,II–地西他滨可作为移植前桥接治疗治疗选择具体方案局限性强化疗1

）DA：2）IA：3)HA：1.强化疗短期CR率高，但诱导死亡率高，长期生存无改善。2.强化疗对于不良核型(-7/del7q或复杂核型)CR率更低，缓解持续时间更短，预后更差。3.强化疗加重MDS患者的骨髓衰竭，导致预后更差。移植移植但老龄和供者来

源的限制以及HSCT伴随的风险使部分患者不适合接受干细胞移植小剂量化疗1）CAG：2）HAG：1.CAG和HAG为中国和日本常用的治疗老年AML的小化疗方案，国际上无大宗临床研究证实其疗效。去甲基化药物治疗达珂JorgeSierraetal.blood.2002.100:1997-2004高缓解

率及生存率—地西他滨临床试验数据地西他滨5天方案(20mg/m2IV1h,qdx5d，4weeks/cycle)临床试验三臂研究II期ADOPTII期DIVA，韩国病例数，例93例99101疗程数，程5+(1-18)5(1-17)5(1-18+)ORRCRmCRPR

HI39%---51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%按IPSS评分亚组ORR比率，例（%）中危-171%26(50%)26(50.0%)中危-270%14(61%)29(60.5%)高危62%10(43%)中位O

S20m19.4m1-年OS，74.8%中位达AML或死亡15月--1-年无AML存活83.2%Cancer2006;106:1794；JClinOncol27:3842-3848.；Haematol

ogica2011;96(10):1441-1447保护残存正常造血改善骨髓衰竭状态治疗目标杀灭恶性克隆延缓疾病进展化疗—+达珂++◼诊断明确的MDS患者(包括需要治疗的CMML的患者)1.初治、病程短：初次治疗、未经其它药物（尤其是化疗）

治疗的患者；患者病程短，确诊mds不超过1年。2.基础条件良好：无严重的感染（或感染已经控制）及脏器功能不全等的合并症3.MDS-RAEB的患者（原始细胞≥5%）◼影响IWGCR的不良预后因素:•之前接受过MDS治疗•确诊为MDS而不是CMML•MDS病程过长•有0或1，2或3种不良因素受

试者的CR率分别为53%,16%,和7%◼影响生存期的不良预后因素:•染色体5或7异常(不包括单独的5q-综合征)•年龄较大•之前接受过MDS治疗，不包括生长因子•有0，1或2或3种不良因素的受试者18个月生存率分别为82%,50%,和33%.Kantarjia

n,Cancer,2007;109:265-273◼患者谢某，男性，51岁，◼主诉:头晕、乏力、消瘦6月余◼病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞减少：WBC2.24×109/L,Hb86g/L,PLT40×109/L;，当地行骨穿检查：原

始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生异常综合征”，并给予以叶酸、维生素B12以及调节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其它症状。后就诊于我院。◼患者谢某，男性，51岁，◼主诉:头晕、乏

力、消瘦6月余◼病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞减少：WBC2.24×109/L,Hb86g/L,PLT40×109/L;，当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生异常综合征”，并给予以叶

酸、维生素B12以及调节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其它症状。后就诊于我院。◼外周血细胞计数:WBC2.39×109/L,Hb80g/L,PLT39×109/L;◼骨髓象:增生活跃,粒单系占47.0%,原幼单占8.5%,红系占10.5%,巨核细胞10个，考虑MDS骨髓象

;◼骨髓病理:可见ALIP现象,无骨髓纤维化。◼染色体：+8【4】◼胸片：未见异常。◼病例11.初治、病程短：•病史：小于1年的病史；•既往治疗：无化疗，少量的支持治疗及免疫治疗；2.基础条件良好无严重感染

3.MDS-RAEB的患者（原始细胞≥5%）、CMML患者•分型MDS-RAEB1红细胞输注(U)0141000血小板输注(袋)090000感染无有无无无无◼用药后2周左右患者血象降至最低点，出现粒细胞缺乏，保护性隔离和预防性应用抗生素及G-CSF的应用作

为整体治疗方案的一部分是必要的◼常见非血液学不良反应为感染（真菌性肺炎，口腔及肛周感染），消化道反应不明显◼不良反应主要发生在第一疗程，治疗有效后不良反应明显减少：感染明显减少，红细胞输注及血小板输注亦明显减少G-csf预防感染感染G-c

sf预防感染感染◼患者吴某，女性，60岁，◼主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月◼病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC3.35×109/L,Hb75g/L,PLT66×109

/L;行骨穿检查：可见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前出现发热，伴

咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求进一步治疗，就诊于我院。◼患者吴某，女性，60岁，◼主诉:面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月◼病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC3.35×109/L,Hb75g/L,P

LT66×109/L;行骨穿检查：可见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前出现发

热，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求进一步治疗，就诊于我院。◼外周血细胞计数:WBC3.31×109/L,Hb70g/L,PLT44×109/L（输血小板后）;◼骨髓象:增生活跃,粒单系占33.0%,原幼粒+原幼稚单核细胞占13.5%

，粒系可见空泡、胞浆颗粒增多增粗,红系占22.5%,巨核细胞18个;◼骨髓病理:骨髓增生活跃,未见骨髓纤维化。◼染色体：del7[4]◼胸片：肺感染◼病例21.初治、病程短：•病史：大于1年的病史；•既往治疗：无化疗，反复的支持治疗及免疫治疗；2.基础条件良好伴随

感染3.MDS-RAEB的患者（原始细胞≥5%）、CMML患者•分型MDS-RAEB2脱离输红细胞脱离输血小板感染感染感染感染病例一病例二51岁小于1年的病史60岁大于1年的病史无化疗，少量的支持治疗及免疫治疗无化疗，反复的支持治疗及免疫治疗无严重感染伴随感染MDS-

RAEB1MDS-RAEB2IPSS中危-2IPSS高危◼优选患者特征：•初治、病程短：初次治疗、未经其它药物（尤其是化疗）治疗的患者；患者病程短，反复输血治疗小于1年•基础条件良好：无严重的感染（或感染已经控

制）及脏器功能不全等的合并症•MDS-RAEB的患者（原始细胞≥5%）CMML患者◼20mg/m2×5天方案，达珂治疗有早起起效与晚期起效；治疗过程中非疾病进展，未达到最佳治疗疗程数时，应继续治疗至有效。地西他滨治疗MDS/

CMML的国际多中心研究：疗程与疗效相关比率达首次缓解疗程数达最佳缓解疗程数比率◆地西他滨治疗后大部分患者在2疗程后达首次血液学缓解，98%患者在4疗程后达最佳缓解。MARCELOIASTREBNER，JUNHOJANG，Leukemia&Lymphoma,2010;EarlyO

nline,1–8◼D-CAG方案：•D:达珂15mg/m2/d,静脉点滴，d1-5•C:阿糖胞苷10mg/m2/次，ihq12h,d3-9•A:阿克拉霉素10mg/d,静脉点滴，d3-6•G:G-CSF300ug/d,d0开始至WBC>20×109/L◼改

良的D-CAG方案：•D:25mgbid（间隔4-5h）,静脉点滴，d1-3•C:阿糖胞苷10mg/m2/次，ihq12h,d3-9•A:阿克拉霉素20mg/d,静脉点滴，d3-4华西医院血液科常用的含达珂方案临床经验分享•王**男64岁•MDS-M

6•染色体：44XYpsudicdup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),-17,+mar2(cp15)/46,XY•治疗方案：•2012.5.5（1）HAG(ara-C50mgihqd,H1mgiv

gttqd,G150ugihq12h)•2012.6.28（2）HAG血常规HGB68g/L,WBC15.5*10^9/L,PLT16*10^9/L•2012.8.14血常规HGB46g/L,WBC4.56*10^9/L,P

LT44*10^9/L异常细胞百分率11.0％•2012.8.22（3）改用D-CAG2012.9.17骨髓流式细胞原始细胞占有核细胞0.2％•2012.9.25(4)D-CAG血常规HGB39g/L,WBC4.1*10^9/L,PLT350*10^9/L•2012.10.30

（5）D-CAG•2012.12.12(6)DA巩固化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）2013.1.15血常规HGB135g/L,WBC5.52*10^9/L,PLT170*10^9/L未检出异常细胞•2013.1.19(7)D-CAG巩固化疗•2013.3.8(8）DA巩固化疗2013.9.25

血常规HGB125g/L,WBC2.96*10^9/L,PLT50*10^9/L流式：原始细胞约占有核细胞3.3％•2013.10.22(9)D-CAG方案（国产）•2013.11.30(10)D-CAG方案（国产）•2014.1.9(11)D

-CAG方案血常规HGB90g/L,WBC2.98*10^9/L,PLT224*10^9/L总结：1.患者在前两个HAG方案治疗无效的情况下，换用DAC联合小剂量化疗快速起效，说明DAC在不增加毒副作用的基础上提高化疗效果对部分难治患者有效2.在第三化疗过

程中加用达珂，快速起效一个疗程即达到缓解。在第九次和十次化疗过程中，换用国产地西他宾但是由于起效慢，在第十一次化疗过程中换回达珂。◼MDS分型及预后◼MDS分层治疗及治疗选择◼达珂治疗MDS的优势◼临

床经验分享◼MDS分型及预后◼MDS分层治疗及治疗选择◼达珂治疗MDS的优势◼临床经验分享•骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组骨髓造血功能障碍性疾病，患者的骨髓无法产生健康的具备正常功能的血细胞。•MDS

患者的造血干细胞不成熟，外周血中正常功能的血细胞数量减少，形态发育不良，转变为急性髓性白血病（AML）的风险高达健康的骨髓和造血造血干细胞髓系干细胞淋巴系干细胞髓系干细胞原始髓细胞原始淋巴细胞红细胞血小板白细胞OdenikeO,etal.ClinLabMed.2011;3

1(4):763-784.2001WHO2008WHORARARSRCMD,RCMD-RSRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCUD(RA,RN,RT)RARSRCMDRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCC扩展合并增加PBblasts诊断理念更新多指

标综合诊断形态学+染色体1982FAB形态学诊断理念更新RARASRAEBRAEB-TCMML增加增加分为取消◼MDS分型及预后◼MDS分层治疗及治疗选择◼达珂治疗MDS的优势◼临床经验分享ErnestoV.Expertopini

on2011(465).Epigeneticregulationinmyelodysplasticsyndromes.BritishJournalofHaematology,153,568–581◼MDS分型及预后◼MDS分

层治疗及治疗选择◼达珂治疗MDS的优势◼临床经验分享◼MDS分型及预后◼MDS分层治疗及治疗选择◼达珂治疗MDS的优势◼临床经验分享Kantarjianetal.Blood2007;109:523种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究（MDACC)12▪研究设计采用Bayesian调整方案法，前4

5例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。20mg/m2IV输注1h以上x5days;10mg/m2×分2次皮下给药x5days10mg/m2IV输注1h以上x10days每疗程100mg/m2，每4周1个疗程，至少坚持3疗程后评价地西

他滨剂量20mg/m25天10mg/m2皮下5天10mg/m210天64例（67%）14例（15%）17例（18%）疾病类型MDSCMML77例（81%）18例（19%）中位年龄65（37-83）染色体异常6

2%原始细胞>10%47%原发MDS继发MDS65例（68%）30例（32%）初治MDS复治MDS37例（39%）58例（61%）IPSS评分中危-1中危-2高危不适用*19例（34%）26例（46%）11例（20%）39例*不适用，是继发性MDS或者WB

C计数>12×109/L的CMML。•患者特征：95例受试者接受治疗HagopKantarjian，Blood，2007；109；52-57中位疗程数，程8+CR39%(36)总缓解率81%(75)中位达缓解时间2.3月CR中位持续时间

14月(范围3–16+月)中位达AML或死亡时间15月中位达AML时间30月中位生存期20月1-year生存率61%2-year生存率41%◆5天静脉给药方案CR率（39%）显著高于其它两个给药方案（5天皮下给药方案21%，10天静脉给药方案24%）Kantarijanet

al.ASH2007(Abstract115);IPSS评分亚组的缓解率危险度分层缓解率,%缓解中危-171%9CR,1mCR中危-270%9CR,6HI,4mCR高危62%4CR,3HI,1mCR其他72%14CR,1PR,6HI,7mCR

CR:完全缓解;HI:血液学改善;mCR:骨髓完全缓解143种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组亚组疗效Kantarijanetal.ASH2007(Abstract115);◼回顾1995-2010年间35篇文献共1029患者,其中AML814例，MDS215例45.7％57.9％

64.5％69.6％29.5％p<0.5◼33例患者其中21例高危MDS，12例MDS-AML◼HAG：高三尖杉酯碱：25mg/d（d1-d14）阿糖胞苷：1mg/d（d1-d14）G-CSF：300μgQDd1起(WBC>20×10

9时停用)◼OR66.7％CR57.6％PR(9.1％)XiaoLietal.JCancerResClinOncol(2011)137:1563–1569XiaoLietal.JCancerResClinOncol(2011)137:

1563–1569◼总结：◼预激方案常用于治疗AML，目前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS的有效性和安全性。◼小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂的患者缓解率较低◼在规定的疗程数内出现以下反应的患者⚫疗效标准主要包

括以下指标（IWG2006）(非疾病进展)：•完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，骨髓缓解(Mcr)（CRp），疾病稳定(SD)，疾病进展•血液学改善，HI➢HI-E(红细胞)➢HI-N(中性粒细胞)➢HI-P(血

小板)•生活质量➢CR带来的生存期改善最好➢其它的缓解(mCR,HI)与接受支持治疗或无缓解者相比，也与生存期改善相关。地西他滨治疗MDS/CMML的国际多中心研究：达首次缓解及最佳缓解时间比率达首次缓解疗程数达最佳缓解疗程数比率◆地西他滨治疗后大部分患者在

2疗程后达首次血液学缓解，98%患者在4疗程后达最佳缓解。MARCELOIASTREBNER，JUNHOJANG，Leukemia&Lymphoma,2010;EarlyOnline,1–8•NCCN专家组建议患者

至少接受4个疗程的治疗；然而，出现完全缓解或部分缓解可能需要大于4个疗程的治疗。•NCCN建议在考虑治疗失败前最少应治疗4-6疗程。总数(n=83)地西他滨(n=28)阿扎胞苷(n=55)中位疗程数4.1(1-20)4(1-12)5(1-20)缓解率CR/PR/mCR16(1

9.3%)11(39.3%)5(9.1%)血液学缓解(HI)33(39.8%)15(53.6%)18(32.7%)总缓解率CR/PR/mCR/HI39(47.0%)19(67.9%)20(36.4%)中位达

缓解疗程数2(1-15)2(1-4)3(1-15)达珂具有显著疗效及生存优势ParkYHetal.willbepresentedatASH2010去甲基化药物强化疗支持治疗中位OS(月）62.516.721中位PFS(月）37.713.817.

8•韩国回顾性研究，1992.7-2010.3就诊Asan医院的385例MDS患者与支持治疗相比：◼HMT显著提高OS(p=0.043)，降低死亡风险71.1%(HR0.289)；而强化疗无OS无获益(p=

0.868)，反而可能增加死亡风险14%(HR1.140)◼HMT显著提高PFS(p<0.001)，降低疾病进展风险84.6%(HR0.154)；而强化疗不能显著延缓疾病进展(p=0.445)。OS,HR(95%C

I)P-valuePFS,HR(95%CI)P-value支持治疗HMT强化疗1.0000.289(0.087–0.961)1.140(0.244–5.336)0.0430.8681.0000.154(0.062–0.377)0.61

1(0.173–2.159)<0.0010.445ParkYHetal.willbepresentedatASH2010达珂疗效来源于多重机制细胞毒性诱导凋亡免疫调节诱导分化去甲基化药物3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：细胞遗传学缓解HagopM

.Kantarjian,CANCERJanuary15,2007/Volume109/Number2细胞遗传学异常IWG标准形态学缓解（CR+PR+HI),例（%）二倍体(n=46)31(67%)（19CR,12其他）5、7号异常+/-其

他异常(n=13)10(77%)(6CR,4其他）5号异常+/-其他异常(n=7)5(71%)(2CR,3其他）7号异常+/-其他异常(n=18)11(61%)(2CR,9其他）+8（+/-1个其他异常）(n=10)7(70%)(4CR,3其他

）20q异常（+/-1个其他异常）(n=3)3(100%)(1CR,2其他）复杂核型（>=3)(n=10)8(80%)(3CR,5其他）其他(n=8)5(63%)(3CR,2其他）