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骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南肖志坚中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院1MultisteppathogenesisofMDS◆PreMDSphaseMDSinitiation:enviromental,occupationalortoxicex

posureingeneticallysusceptibleindividuals◆EarlyMDSphaseImmunologicresponsetodamagedcells◆LateMDSphaseDiminu

tionofcellcyclecontrolandgenomicinstability→developmentofsecondaryAML◆MDS-relatedAML2发生MDS的易感性◆某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病，其家系中MDS/AML发生

率明显高于一般人群◆家族性血小板病伴发白血病（FPD/AML）家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因◆7单体综合征（家族性MDS伴有7q异常）的7q异常不是本综合征的原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位◆苯醌氧化还

原酶（NQO1）在解毒苯代谢产物中有重要作用，编码此酶的NQO1基因有多态性。苯接触者如其NQO1基因为609（C→T）无功能型等位基因，则发生MDS/AML的危险性增高3Enviromentaloro

ccupationalriskfactorforprogenitor-celldamageBenzenedose-related,constantexposure,recentexposure(<10years)dose-relatedcytogeneticabnorma

lities:5q-,7q-,+8,+21,t(8;21)Pesticidesoddsratoi3.00Organicsolventsexposuremarginallyassociatedwiththerisk(OR:1.99)Smokin

griskincreasedwithduringandintensityofsmoking(↑riskfor“cecent”smoker;↑riskforRAandRARS;↑riskforchromosome7abnormal

ities4CytogeneticabnormalitiesinMDSaccordingtoenviromentaloroccupationalexposureOddsratoiforallexposurehigheramong

cytogeneticallyabnormal(2.0)thannormal(1.0)Typeofexposuresemi-metals(As)Inorganicdusts(asbestos,silica,fomica)metal

(Cu,Ni,Sn,steel)OrganicsradiationRelationshipoftypeofexposuretospecificcytogeneticsradiation,metal,organics→chromsome8inorga

nicfumes→chromosome5and75Therapy-relatedmyelodysplasticsyndrome.acutemyeloidleukemiapeaklatencypreleuke

miaphasecytogeneticabnormalitiesAlkylatingagents5-10YsMDS-5/del5(5q)-7/del)7q)complexTopⅡinhibitor6Ms-5Ysnonet

(11q23)t(21q22)Variousagents2-3Ysnonet(15;17)<3Yanoneinv(16)6单克隆性造血◆MDS的各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血的证据◆单克隆造血现象出现在

用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改变之前◆由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后，其原有的细胞遗传学异常完全消失，但造血仍为单克隆性◆MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血◆关于MDS异常克隆的起源水平，多数报告

均证明所有髓系细胞都来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性；个别报告证明B淋巴细胞也来自同一异常克隆；但均未证明T淋巴细胞的单克隆性7染色体异常◆诊断时40%—60%有染色体异常，随着病程的进展可高达80%◆染色体异常在

早期MDS（RA/RARS）发生率相对较低（15%—30%），而且多为单一异常◆晚期MDS（RAEB/RAEBT）发生率高（45%—60%），而且复杂异常（≥3种）增多8MDS的常见染色体核型异常+三体易位缺失其他-单体-5t(1

;3)(p36;q21)5(q13-q33)Inv(3)(q21;q26)t(3;3)(q21;q26)-7t(1;7)(p11;p11)7(q22-q34)iso(17q)t(5;7)(q11;p11)t(5;17)(p11;p11

)t(7;17)(p11;p11)-17t(2;11)(p21;q23)11(q14-q22)-Y12(p11-p13)+8t(11;21)(q24;q11)13(q14)17(p13)+2120(q11

-q13)9癌基因与抑癌基因异常◆3%—40%的MDS患者有ras家族基因突变，以N–ras基因第12，13或61密码子突变最为常见◆约10%的MDS患者有fms基因突变◆5%—10%的MDS患者可检出p53基因突变◆约30%—50%的MDS患者有p15抑癌基因失活1

0免疫学异常◆MDS患者的T细胞在体外抑制CFU-GM和CFU-E生长◆MDS骨髓细胞与环孢霉素（CSA）共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率◆MDS患者体内T细胞处于激活状态◆MDS患者的T细胞受体β链变区（TCRVβ）基因分析，显示明显偏颇性，只有其Vβ基因库（Vβreper

toire）中有限的几个基因◆10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病◆某些MDS患者用免疫抑制剂（ATG，CSA）治疗有效11骨髓造血干、祖细胞体外培养◆CFU—GEMM、BFU—E、CFU—E、CFU—GM、CFU—MK集落均减少或无生长◆CFU—GM集簇增多◆CFU—GM集落内细胞分化成熟障碍

，主要由原始细胞组成◆对造血刺激因子反应异常◆在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层；MDS骨髓细胞在正常黏附层上也生长不良12Findingssuggestiveofexcessiveapoptosisinmyelodysplasia◆Abortivegrowthpat

ternofmarrow(GM-CFC)progenitorsinclonalculture◆HighsensitivityofMDS-derivedcellline(P39)toapoptoticstimuli◆HighproportionofcellswithDNAatrandb

reaksinmarrowbiopsy◆Increasedapoptosisinshort-termculture◆IncreasedapoptoticCD34+cellswithanincreasedratioofc-Myc/Bcl-

2◆Significantreductionofapoptoticcellsinpatientsrespondingtocytokines13MultisteppathogenesisofMDS★summary由于环境、职业或生活中的毒害因素或自发性突变，

在易感个体中造成造血干、祖细胞的初始性变故（initiatingevent），这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或活存优势，成为单克隆造血，伴有基因组不稳定性，易于发生继发性细胞遗传学异常。另一方面诱发免疫反应，导致T细胞介导

的自身免疫骨髓抑制，进一步损害造血细胞的增殖和成熟。14MultisteppathogenesisofMDS★summary持续性自身免疫性攻击诱发单个核细胞和基质细胞过多产生TNF-α，INF-γ等细胞因子，后者诱发造血细胞过度凋亡，导致无效造血。过度

的增殖和凋亡导致端粒过度缩短，后者进一步加剧基因组不稳定性，继发MDS常见的5q-、7q-、20q-等染色体异常。同时有其相应抑癌基因如p53、p15INK4B的灭活，从而造成细胞周期失控和更加剧基因组不稳定性，终至转化为MDS后AML。1

5MDS诊断指南◆病史询问时应注意放射和化学治疗病史、家族性MDS/AML史、感染和出血病史及输血频度和量。◆查体时注意贫血、感染和出血等相关体征及有无肝、脾肿大。16MDS诊断指南★实验室检查◆全血细胞包括网织红细胞计数和血涂片的白细胞分类计数和

血细胞发育异常（dysplasia）的形态学观察，注意血细胞减少的系别数，有无大红细胞、单核细胞和血小板增多◆骨髓穿刺和骨髓组织活检，骨髓涂片至少要分类计数200个骨髓细胞和20个巨核细胞，注意骨髓增生程度、造血细胞成熟异常的程度和相对的比例、原始细胞的比例、环状铁粒幼细胞的比例和有无网状和胶

原纤维增多及其程度17MDS诊断指南★实验室检查◆血清铁蛋白、促红细胞生成素（EPO）、叶酸和VitB12测定◆骨髓细胞遗传学分析◆如有指征和/或条件还应进行以下实验室检查：①骨髓流式细胞术CD34+

细胞测定；②骨髓造血干/祖细胞培养；③HIV感染和PNH的筛排；④严重血小板减少需血小板输注患者进行HLAA和B位点分型；⑤年龄≤55岁或>55岁但≤65岁而一般状况好（ECOG1-2）者进行患者与同胞的HLA配型18MDS的FAB分型★问题(一)◆RA的最低诊断标准◆

标准中提出RA的形态学异常常仅限于红系，但形态学异常累及2～3系的RA相当常见，而且预后与仅累及红系的RA有所不同◆将无贫血的难治性血细胞减少也纳入RA无法解释其减少，而方案中无另外的相应亚型◆铁粒幼细胞性贫血

是一组异质性疾病，不应都归入MDS◆Auer小体并不提示不良预后19MDS的FAB分型★问题(二)◆RAEB-t与原发性伴有三系发育异常的AML是否同一疾病◆CMML是MDS还是骨髓增殖性疾病(MPD

)◆增生低下性MDS是否为一独立亚型◆治疗相关性MDS与原发性MDS有所不同，方案中未包括前者◆伴有某些MPD特征的MDS应如何确定亚型等20MDS的WHO分型★与FAB的主要不同(一)◆明确提出RA骨髓细胞发育异常仅限于红系◆增设RCMD,包括同时有粒系和(或)巨核系发育异常的RARS和R

A◆将RAEB再分为两亚型:RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ◆增加5q-综合征亚型，特指那些原发性单纯del(5q)的难治性贫血◆将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为0.20，取消了RAEB-t亚型21MDS的WHO分型★与FA

B的主要不同(二)◆增加了“MDS,不能分类亚型”◆将CMML归属为一个新的髓系疾病大类---骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,并根据外周血和骨髓中原始细胞比例将其分为CMML-Ⅰ和CMML-Ⅱ◆在髓系白血

病分型中将“急性髓系白血病和MDS,治疗相关性（烷化剂相关性；拓扑异构酶Ⅱ相关性；其他类型）”单列22MDS的WHO分型★标准(一)分型血象骨髓象RA贫血仅有红系发育不良原始细胞无或少见原始细胞<5%环状铁粒幼细胞<15%R

ARS贫血仅有红系发育不良无原始细胞环状铁粒幼细胞>15%原始细胞<5%RCMD细胞减少(两系或两个或两个以上髓系细胞发全血细胞减少)育不良细胞数>10%原始细胞无或少见原始细胞<5%无Auer小体无Auer小体单核细胞<1×109/L环型铁粒幼细胞

<15%23MDS的WHO分型★标准(二)分型血象骨髓象RCMD-RS同RCMD环状铁粒幼细胞≥15%余同RCMDRAEB-1血细胞减少一系或多系发育不良原始细胞<5%原始细胞5-9%单核细胞<1×109/L无Auer小体无Auer小体RAEB

-2血细胞减少一系或多系发育不良原始细胞5-19%原始细胞10-19%单核细胞<1×109/LAuer小体+/-Auer小体+/-24MDS的WHO分型★标准(三)分型血象骨髓象5q-综合征贫血巨核细胞数正常或增多,核低分叶原

始细胞<5%原始细胞<5%血小板数正常或增高无Auer小体单纯del(5q)MDS-U细胞减少粒系或巨核系一系发育不良(不能分类)原始细胞无或少见原始细胞<5%无Auer小体无Auer小体25Diagnosticcategoriesofmy

elodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildrenHasleA,etal.Leukemia,2003,17:277-282I.Myelodysplastic/myeloprol

iferativedisease•Juvenilemyelomonocyticleukemia(JMML)•Chronicmyelomonocyticleukemia(CMML)(secondaryonly)•BCR-ABL-nagativechronicmyeloidleuke

mia(Ph-CML)26DiagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildrenHasleA,etal.Leukemia,2003,17:277-282II.Downsyndrome(DS)

diseaseTransientabnormalmyelopoiesis(TAM)MyeloidleukemiaofDS27DiagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildrenHa

sleA,etal.Leukemia,2003,17:277-282III.MyelodysplasticSyndrome(MDS)•Refractorycytopenia(RC)(PBblast<2%andBMblast<5%)•Re

fractoryanemiawithexcessblasts(RAEB)(PBblast2-19%orBMblasts5-19%)•RAEBintransformation(RAEB-T)(PBorBMblasts20-30%)28Mini

maldiagnosticcriteriaforMDSHasleA,etal.Leukemia,2003,17:277-282Atleasttwoofthefollowing:•Sustainedunexplainedcytopen

ia(neutropenia,thrombocytopeniaoranemia)•Atleastbilineagemorphologicmyelodysplasia•Acquiredclonalcytogeneticabnormalityi

nhematopoieticcells•Increasedblasts(5%)29MDS的WHO分型★问题与质疑(一)◆RAEB-t具有与原发性AML不同的一些特征,如①病程发展较缓慢;②发育不良较明显;③原始细胞的生物学特征也与原发性AML不同(复合/高危染色体核型异常、早期干细胞表型

、多药耐药基因高表达较常见)；④用标准的AML方案治疗疗效差等，因此将RAEB-t归属于AML是否合适？30MDS的WHO分型★问题与质疑(二)◆WHO分型中没有给出一个MDS特别是RA的最低诊断标准，此外，尽管该标准规定发育不良的标准是≥10

%，但对形态学无明确的标准◆CMML是否应分为MDS-CMML和MPD-CMML两型31WHO分型★验证●总结◆将RCMD和RCMD-RS单独列出及将RAEB分为RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ与确认出了更为一致性的疾病实体,更好地便于临床策略的个体化制

定◆将RAEBt剔除从现有研究来看是合理的◆CMML的归属问题仍有争议◆MDSRA的最低诊断标准仍待确定32MDS的诊断“灰区（grayzone)”◆获得性无/低巨核细胞性血小板减少性紫癜◆增生低下性MDS◆难治

性血细胞减少◆仅根据外周血和骨髓中原始细胞比例、增生异常的类别和程度及环形铁粒幼细胞比例来进行分型诊断是否合理◆7q-综合征、17p-综合征等是否也应单列33MDS的国际预后积分系统（IPSS）参数分值０0.51.01.52.0骨髓原始细胞＜0.050.05～0.10-0.1

1～0.200.21～0.3染色体核型*好中等差-血细胞减少系列数**0/1系2/3系---注*好：正常,-Y,5q-,20q-;差：复合染色体异常（≥３种异常）或７号染色体异常；中等：其它异常。**血细胞减少标准：血红蛋白<100g

/L;中性粒细胞<1.8×109/L;血小板<100×109/L.危变评定：低危：０分;中危Ⅰ:0.5-1.0分;中危Ⅱ:1.5-２.0分;高危：≥2.5分34IPSS的预后意义病例危度组总数低危中危I

中危II高危中位生存时间816病例数（%）267(33)314(38)176(22)59(7)中位生存时间,年5.73.51.20.425%患者转白时间759病例数（%）235(31)295(39)171(22)58(8)中位转白时间,年9.4

3.31.10.235TherapeuticchoicesofMDS◆Toavoidanymanipulationofhematopoisisandjustrelyuponsupportivetherapy◆Tostimulatenormalresi

dualhematopoieticprogenitorsand/orimprovetheefficiencyofthemyelodysplastichematopoiesis◆Toeradicatethemyelody

splasticcloneandrestoreanormalhematopoiesis36MDS治疗指南★支持治疗●红细胞输注和祛铁治疗◆现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白<80g/L时应考虑红细胞输注◆当反复出现非溶

血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞◆当患者接受的铁超过5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗，祛铁胺,20-40mg/Kg,皮下输注12小时，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至铁蛋白浓度<1000ug/L,当铁蛋白浓度<2000ug/

L后，祛铁胺剂量不要超过25mg/kg37MDS治疗指南★支持治疗●血小板输注◆慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注◆血小板计数10×109/L为预防性血小板输注的指征◆当有发热、感染时应提高到20×109/L38MDS治疗指南★支持

治疗●感染的处理◆中性粒细胞减少的MDS患者尚无证据支持常规给予预防性抗细菌或真菌药物。◆严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持中性粒细胞计数>1×109/L(推荐水平B)。◆有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗

。39MDS治疗指南★造血生长因子(一)◆疗效较肯定的方案为重组人红细胞生成素(rHuEpo)±粒细胞集落刺激因子（G-CSF）◆有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平<200U/L的RA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo，10000U/d,连用6周

，无效者可再用6周或加用G-CSF◆rHuEpo+G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平<500U/L的RAS患者的首选治疗40MDS治疗指南★造血生长因子(二)◆G-CSF用量按

从75μg/d→150μg/d→300μg/d每周递增，使白细胞计数维持在（6～10）×109/L。有效患者，在达到最佳疗效后，G-CSF用量减为每周三次◆rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每周5-4

-3天至维持最佳疗效的最低用量41MDS治疗指南★免疫抑制剂治疗需进行治疗的低危或中危Ⅰ患者，如果不适合进行化疗或造血干细胞移植，应接受一疗程ATG或Cy-A治疗（推荐等级B）,特别是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患者（推荐等级A）。42MDS治

疗指南★小剂量单药化疗◆已有充分的证据表明不要使用小剂量Ara-C治疗（推荐等级B）。◆高危（≥中危Ⅱ），特别是有克隆性染色体异常患者，年龄<75岁但不适合SCT或AML样化疗者，应接受一疗程decitabine或azacytidine（推荐

等级B）。◆建议采用小剂量治疗方案（decitabine不要超过130mg/m2,azacytidine不要超过335mg/m2）（推荐等级C）。43MDS治疗指南★AML方案化疗◆年龄≦60~65岁，确诊后

时间不长，PS良好，IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可选择强烈联合化疗（推荐等级A）◆属中危Ⅱ或高危组的年龄在55岁至65岁患者，如果体能状况好（ECOG0-1）,也可以采用AML方案化疗（推荐等级D）。◆建议采用标准或大剂量Ar

a-C联合蒽环类或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推荐等级B）。44MDS治疗指南★allo-HSCT◆年龄<55岁的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。◆年龄

<40岁的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体allo-SCT（推荐等级D）。◆SCT前是否进行化疗尚无统一意见。干细胞来源建议采用外周血干细胞（推荐等级B）。预处理方案建议采用马利兰/环磷酰胺方案且马利兰血浆浓度应达600-900ng/ml

（推荐等级C）。45MDS治疗指南★auto-HSCT◆AML样化疗后达完全缓解的患者如果无HLA匹配的同胞供体建议进行auto-SCT（推荐等级D）。◆建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞（推荐等级B）。46MDS治疗指南★实验性治

疗◆13顺式维甲酸、全反式维甲酸、9顺式维甲酸、维生素D3、干扰素、维生素B6、维甲酸联合小剂量Ara-C治疗等均不推荐使用。◆氮杂胞苷（azacytidine）、5-氮-2`-脱氧胞苷（5-aza-2`-deoxycyti-dine,decitabine）、马

法兰、拓扑替康（Topotecan）、反应停、磷酸氨基硫醇(amifostine)、己酮可可碱(pentoxifilline)只能在严格设计的临床试验中使用。47MDS疗效判断标准★改变疾病自然病史◆完全缓解●骨髓★重复检查骨髓示原始细胞<0.05,各系细胞比例正常且无发育异常形态学改变;★当红

系细胞比例小于骨髓有核细胞0.50时，原始细胞百分比按所有有核细胞来确定；当红系细胞为0.50或以上时，原始细胞百分比按非红系细胞来确定。48MDS疗效判断标准★改变疾病自然病史◆完全缓解●血象(绝对值至少保持2

个月)★血红蛋白>110g/L(脱离输血及红细胞生成素治疗)★中性粒细胞绝对数≥1.5×109/L(脱离髓系刺激因子治疗)★血小板≥100×109/L(脱离促血小板生成药物治疗)★原始细胞,0★无发育异常形态学改变。49MDS疗效判断

标准★改变疾病自然病史◆部分缓解(PR)其它条件均达到CR标准(凡治疗前有异常者),但骨髓原始细胞仅较治疗前减低50%或以上或转变为较治疗前更轻的FAB亚型◆病情稳定未获PR但至少2个月内病情无进展50MDS疗效判断标准★改变

疾病自然病史◆失败治疗期间死亡或病情进展，表现为细胞减少加重、骨髓原始细胞%增高或进展为较治疗前更重的FAB亚型。◆CR或PR后复发有下列一项或一项以上：★骨髓原始细胞%回升至治疗前水平★粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降5

0%或以上★血红蛋白至少下降20g/L或依赖输血51MDS疗效判断标准★改变疾病自然病史◆病情进展★原始细胞<0.05的患者,原始细胞增加>50%或以上，以至达到0.05或以上;原始细胞0.05～0.10的患者,原始细胞增加>50%或以上，以至达到0.10或以上;★原始细胞0.10～0.20的

患者,原始细胞增加>50%或以上以至达到0.20或以上;★原始细胞0.20～0.30的患者,原始细胞增高增加>50%或以上以至达到0.30或以上；★下列一项或一项以上:粒细胞或血小板数最佳疗效时计数下降50%或以上，血红

蛋白下降至少20g/L或依赖输血。52MDS疗效判断标准★改变疾病自然病史◆病情转化转化为AML◆生存和无进展生存53MDS疗效判断标准★细胞遗传学疗效(用常规细胞遗传学技术需分析20个中期分裂象)◆显效原来有异常者无可检

出的细胞遗传学异常◆轻效异常核型减少50%或以上。54MDS疗效判断标准★血液学进步(HI)◆红系(HI-E)★显效☆治疗前血红蛋白<110g/L的患者治疗后升高20g/L以上☆依赖红细胞输注的患者治疗后脱离红细胞输注★轻效☆治疗前

血红蛋白<110g/L的患者治疗后升高10-20g/L☆依赖红细胞输的患者治疗后输注量减少50%55MDS疗效判断标准★血液学进步(HI)◆血小板(HI-P)★显效☆治疗前血小板数<100×109/L的患者治疗

后升高30×109/L或以上☆依赖血小板输注的患者治疗后脱离血小板输注而血小板计数保持稳定★轻效治疗前血小板计数<100×109/L的患者治疗后升高50%或以上，且血小板计数净增值>10×109/L但<30×109/L56MDS疗效判断标准★血液

学进步(HI)◆中性粒细胞(HI-N)★显效治疗前中性粒细胞绝对数(ANC)<1.5×109/L的患者治疗后至少100%，或绝对值增高>0.5×109/L★轻效治疗前ANC<1.5×109/L的患者治疗后ANC较治疗前至少升高100%,但绝对值增高<0.5×109/L57MDS疗效判断标

准★血液学进步(HI)◆血液学进步后进展/复发下列一项或以上：★粒细胞或血小板较达最佳疗效时下降50%或以上★血红蛋白下降至少20g/L或依赖输血58