【文档说明】MDS的实验室诊断预后分层及去甲基化治疗课件.pptx，共(58)页，4.472 MB，由小橙橙上传

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MDS的实验室诊断、预后判断及去甲基化治疗马圣宇宿州市立医院血液科üMDS的实验室诊断üMDS的预后判断üMDS的去甲基化治疗骨髓增生异常综合征的特征和历史v骨髓增生异常综合征（MDS）的主要特征：p造血细胞的克隆性疾病p髓系细胞分化发育异常，无效造血，外周血细胞减少p高风险向急性髓细胞白

血病（AML）转化v1913年瑞士学者Nageli报道第1例MDS患者v1973年报道第一组MDS病例（AmJMed,1973）vMDS疾病的发现和有效治疗措施的出现晚于其他主要血液肿瘤大约50-100年v流行病学资料尚不完善v骨髓增生异常综合征（MDS）多见于老年，中位发病年龄63-

70岁v发病率3-5/10万，年龄>70岁的老年人发病率>20/10万，年龄>80岁的老年人发病率>30/10万v男性多于女性骨髓增生异常综合征的流行病学美国2001-2004的流行病学调查结果显示：MDS发病率约为3.3/10万Blood,2008,112:

45-52.其他国家的MDS发病率v英格兰+威尔士+瑞典：3.6/10万v德国：4.1/10万v法国：3.2/10万v日本：1.0/10万SekeresMA.HematolOncolClinNAm.2010骨髓增生异常综合征的分型LeuRes2012,36:1441-

52.1976年，MDS的名称并不存在WHO分类(2008)FAB分类MDS的实验室诊断技术v形态学：血片、骨髓（涂片±活检）、细胞化学染色v细胞遗传学检测p常规核型分析pFISHv免疫表型检测：多参数流式细胞仪v分子遗传学检测p基

因突变：TET2、IDH1、RUNX1、SF3B1、U2AF1……p拷贝数变化（CNV）:array-CGH、SNP-arrayp高通量测序技术……v其它：叶酸、VitB12、血清铁蛋白、EPO、溶血相关

检查、PNH相关检测等……MDS的形态学诊断v外周血涂片v骨髓涂片+细胞化学染色：病态造血、原始细胞v骨髓病理+免疫组化：增生程度、结构、纤维化或其他异常细胞形态学诊断技术仍然是MDS诊断的基本手段，但个人阅片经验的不同导致MDS的形态学诊断结果可产生较大差异病态造血表现（2008

，WHO）红系粒系巨核系细胞核核出芽核间桥核碎裂多核多分叶核巨幼样变胞质环状铁粒幼细胞空泡PAS染色阳性胞体小或异常增大核分叶减少（假Pelger-Huët；pelgeriod）不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒假Chediak-Higashi颗粒Auer

小体小巨核细胞核分叶减少多核红系病态表现核出芽核间桥核碎裂多核多分叶核巨幼样变环状铁粒幼细胞空泡PAS染色阳性粒系病态表现核分叶减少不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒胞体小异常增大假Chediak-Higashi颗粒Auer小

体巨核系病态表现小巨核细胞核分叶减少多核病理活检是骨髓涂片的必要补充意义与AML鉴别[骨髓涂片被血液稀释时(CD34-IHC)]与低增生性AML鉴别(CD34-IHC)与再生障碍性贫血鉴别CD34+祖细胞多灶性集聚(CD34-IHC)CD3

4+祖细胞的异常分布/定位（ALIP）(CD34-IHC)巨核细胞的形态学和集聚异常(IHC:CD31、CD42，或CD62)明确骨髓纤维化(Gömöri氏银染)明确血管新生增加(CD34-IHC)明确第二（伴发）髓系肿瘤诊断低增生性MDS诊

断MDS-U和系统性肥大细胞增多症伴MDS（SM-MDS）FISH进行细胞遗传学检测[常规染色体核型检查失败时]MDS患者的核型分析❖核型分析是MDS诊断最核心的技术之一，40-60%的MDS患者具有非随

机的染色体异常❖所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，通常需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相❖5q-/-5、7q-/-7、+8、20q-和-Y为MDS患者最常见细胞遗传学异常❖FISH组套探针检测可提高MDS患者细胞遗传学异常检出率，尤其适用于核型分

析失败或核型复杂的MDS患者v通常AML的诊断标准，原始细胞比例>20%，但如果t(8;21)、t(15;17)或inv(16)阳性，不论原始细胞比例多少，诊断AMLv如缺乏形态学改变，检出-Y、+8、del(20q)不足以诊断MDSv如患者有难治性的血细胞减少，但缺乏形

态学的病态造血，如检出其他的MDS相关染色体异常，提示患者为MDSHaaseD,Blood,2007;110:4385-95德奥协作组2124例MDS患者常见异常核型统计MDS常见核型异常(JIH)40%ClinCancerRes2013;

19:1637-43.MDS常见核型异常的预后意义FISH在MDS诊断中的意义❖40-60%的原发性MDS患者可检出核型异常❖+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-和-Y是MDS最常见的染色体异常，合计约占40%左右❖

针对上述异常的FISH常被用于MDS患者的细胞遗传学诊断中，以期提高核型异常的检出率❖已有多项研究探讨FISH检测在MDS诊断中的意义，但病例数和方案设计有不足，结论不一❖FISH在MDS诊断中的地位还存在争议Leukemia.2001Leuk

Res.2010Leukemia.2003AmJClinPathol.2010GroupNo.ProbesdiscrepancyRigolinetal.(Leukemia2001)101(NK)-5/5q,-7/7q,+8,17p-17.8%Ketterlingetal.(LeukRes20

02)32(NK)-5/5q,-7/7q,+8,20q-,11q233.1%Romeoetal.(LeukRes2002)40-5/del5q,-7,+8,11q23,-Y23%Cherryetal.(LeukRes2003)48-5/5q,-7

/7q,+8,20q-,11q233.3%Bernasconietal.(Leukemia2003)57(NK)-5/5q,-7/7q,+8,20q-,11q2315%Yilmazetal.(ClinExpMed2005)26-5/5q,-7/

7q24%Zouetal.(LeukRes2007)145-5/5q0.7%Malloetal.(Haematol2008)716-5/5q-6%Costaetal.(LeukRes2010)175-5/5q,-7/7q,+8,20q-,11q230.6%Yangetal.(LeukRes2

010)110-5/5q,-7/7q,+8,20q-13%Pitchfordetal.(AmJClinPathol2010)102-5/5q,-7/7q,+8,20q-2%核型分析和荧光原位杂交的对照研究NK:normalkaryotyp

e❖FISH检测是常规核型分析的有益补充❖对于分裂相数量少或缺如、质量差或核型复杂的MDS患者有重要的应用价值❖FISH检测对于核型分析成功的患者价值相对有限FISH在MDS诊断中的意义LeukRes.2012Apr;36(4):448-52.流式细胞技术在MDS中应用❖尚未发现MDS特

异性的抗原标志或标志组合，但FCM在MDS的诊断、鉴别诊断、预后判断、疗效检测中有重要意义❖WHO（2008）造血和淋巴组织肿瘤分类中指出，对于没有典型形态、细胞遗传学证据、无法确诊MDS的患者，FCM检测有≥3个异常，提示MDS的可能❖EL

N提出了低危MDS的FCM积分系统，对低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴别有重要价值❖FCM应作为包括形态、细胞遗传学等技术在内的综合诊断和预后判断体系的一个组成部分，而非独立诊断的技术Haematologica.2012Aug;97(8):1209-17.L

eukemia.2012Jul;26(7):1730-41.JNatlComprCancNetw.2013Jul1;11(7):892-902.低危组MDS的FCM积分系统❖ELN对FCM技术在低危MDS患者的价值进行了多中心研究❖417例低危MDS（BM原始细

胞<5%），380例无克隆性造血对照❖提出低危MDS的FCM积分系统，对无核型异常及环形铁粒幼细胞等标志的低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴别有价值Haematologica.2012;97(8):1209-17.CD34+髓

系祖细胞在CD34+细胞群中绝对和相对增加表达CD11b和/或CD15表达CD13、CD33或HLA-DR缺失表达淋系抗原：CD5、CD7、CD19或CD56CD45表达下降CD34密度异常增高或下降CD38表达下降CD34+B系祖细胞

（CD34+/CD10+）CD34+/CD10+细胞在CD34+细胞群中绝对和相对下降成熟髓系细胞（中性粒细胞）无颗粒中性粒细胞（中性粒细胞散射角降低）髓系抗原间表达关系模式异常成熟不同步表达CD34表达淋系抗原CD45表达下降单核细胞H

LA-DR、CD11b、CD13、CD14、CD33抗原间表达关系模式异常CD13、CD14、CD16或CD33表达缺失表达CD34表达淋系抗原（不包括CD4）红系前体细胞CD45表达异常表达CD34CD71、CD117、CD235a异常表达v近年来，

随着基因芯片、第二代基因测序等高通量技术的广泛应用，在MDS患者中有越来越多的基因突变被发现v包括：TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF3B1等v这些分子异常的发现为MDS的诊断、分型和发病机制研究提供了重要的分子标志MDS的分子异常RNA

剪切体复合物蛋白编码基因突变Nature2011;478(7367):64-9.üMDS的实验室诊断üMDS的预后判断üMDS的去甲基化治疗v1997年提出MDS国际预后评分系统（IPSS）v2005年基于世界卫生组织（WHO）分型标准（

2001）提出了WHO预后评分系统（WPSS）v2011年WPSS进行了修订,将是否红细胞输血依赖改为是否有严重贫血（男性＜90g/L，女性＜80g/L）v2012年提出了IPSS-RMDS的预后积分系统Blood1997;89:2079-88.JCO2007;25:3503-10.Blood2

012;120:2454-65.国际预后积分系统IPSS危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.

20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，20q-;（70%）*预后不良核型:复杂核型异常

(≥3种异常),7号染色体异常;（16%）*预后中间核型:除上述2类以外的其他核型异常（14%）(处于“复杂”核型者除具有其它异常外，大多数都存在染色体5或7的异常)#血细胞减少：中性粒细胞计数<1,800/mcL，血小板<100,000/mcL，血红

蛋白<10g/dL0204060801000369121518YearsPercent0204060801000369121518YearsPercent依据IPSS评分的MDS：生存期、AML转化率GreenbergP,etal.Blood.199

7:89(6):2079-88.Low235ptsInt-1295ptsInt-2171ptsHigh58ptsLow267ptsInt-1314ptsInt-2179ptsHigh56ptsAML转化比率生

存比率*Kaplan-Meier分析uIPSS评分系统提示MDS危险程度越高，患者生存期越短、AML转化比率越高！世界卫生组织分型系统（WPSS系统）预后变量标准积分WHO分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEBⅠ2.0RAEBⅡ3.0染色体核型好[正

常，-Y，del（5q），del（20q）]0中度（其余异常）1.0差[复杂（3个异常）或7号染色体异常]2.0RBC输血无0依赖*1.0*RBC输血依赖：超过4个月每8周至少RBC输注一次。输血非依赖：至少8周不需要进行输血WPSS分类WPSS评分中位生存期(月)极低危0138

低危163中危244高危3-419极高危5-68WPSS积分对生存期的影响WPSS积分与预后的相关性WPSSRisk(score)Patients%MedianOS(months)AMLprogression(2years)Verylow(0)10-

23103-1410-0.03Low(1)22-2866-720.06-0.11Int(2)19-2340-480.21-0.28High(3or4)23-3321-260.38-0.52VeryHigh(5or6)7-129-120.80JCO2007;25:3503-10.Blo

od2012;120(12):2454-65IPSS-RIPSS-R的变化1.核型更详细，一些相对少见的核型被纳入积分系统2.-7和7q-被列为不同的预后组3.强调了2种或复杂异常重要性4.分类更细：5类❖MDS患者的诊断和危险度分层依赖于多种检测手段的综合使用，形态学和细胞遗传学诊断技术

仍然是MDS诊断和预后判断的核心及基础❖FCM技术在MDS特别是低危MDS患者的诊断中有着一定的应用价值❖得益于芯片和测序技术的发展，在MDS患者中发现了越来越多的基因异常，随着更多临床和实验室数据的积累

，多种分子异常也将在MDS的诊断、鉴别诊断、分型、风险分层中发挥越来越重要的作用KeypointüMDS的实验室诊断üMDS的预后判断üMDS的去甲基化治疗◼支持治疗：•输血，生长因子，抗生素等；•临床监控，社会心理支持，生活质量评定

◼低强度治疗•低甲基化治疗---地西他滨，阿扎胞苷：改善病态造血克隆并恢复正常造血；•免疫调节药（IMiDs）—沙利度胺，雷那度胺：刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善病态造血克隆的造血效率；•免疫抑制剂治疗—抗胸腺细胞

球蛋白（ATG），环孢素•组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，替匹法尼,氯法拉滨,高三尖杉酯碱，伊马替尼等。◼高强度治疗：•干细胞移植：有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗。

达珂移植前桥接，移植复发后应用。•化疗药物：但对老年患者不能耐受，易复发MDS治疗选择《威廉姆斯血液学第8版》《NCCN指南》低危及中危-1MDS患者地西他滨用于-血小板减少的患者-中性粒细胞减少的患者-骨髓原始细胞增高的患者低危及中危-1MDS患者地西他滨用于贫血（非del5q），E

PO>500mU/ml且对IST疗效不好的患者中危-2及高危MDS患者•地西他滨用于：•用于移植前桥接治疗，降低原始细胞•用于移植后复发的患者•用于不适于高强度治疗的患者达珂单药治疗MDS的缓解率及生存获益达珂大3天，单药方案(15mg/m2IV每8h/次x9次，6weeks)每周期1

35mg/m2达珂5天，单药方案(20mg/m2IV1hx5dq，4weeks)每周期100mg/m2临床试验D-0007III期三臂研究II期ADOPTII期DIVA，韩国阿根廷韩国多中心II期病例数达珂N=89支持治疗N=811

15例9910199疗程数3（0-9）持续7(1-18)5(1-17)5(1-18+)5（1-13）ORRCRmCRPRHI27(30%)8(9%)-15(17%)12(13%)6(7%)0(0%)-0(0%)6(

7%)57%35%10%2%10%51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%35%19%4.0%4.0%8.0%亚组的ORR中危-14/28(14%)0/24(0%)50%26(50%)26(50.0%)24(43%)中危-28/38(2

1%)0/36(0%)26%14(61%)29(60.5%)11(26%)高危3/23(13%)0/21(0%)31%10(43%)中位OS14月14.9月22m19.4m1-年OS，74.8%16个月达珂单药治疗中高危MDSORR在

50%左右Kantarjianetal.Blood2007;109:523种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究§研究设计采用Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。20mg/m2IV输注1h以上x5days;10mg/

m2×分2次皮下给药x5days10mg/m2IV输注1h以上x10days每疗程100mg/m2，每4周1个疗程，至少坚持3疗程后评价地西他滨剂量20mg/m25天10mg/m2皮下5天10mg/m210天64例（67%）14例（15%）17例（18

%）疾病类型MDSCMML77例（81%）18例（19%）中位年龄65（37-83）染色体异常62%原始细胞>10%47%原发MDS继发MDS65例（68%）30例（32%）初治MDS复治MDS37例（39%）58例（61%）IPSS评分中危-

1中危-2高危不适用*19例（34%）26例（46%）11例（20%）39例*不适用，是继发性MDS或者WBC计数>12×109/L的CMML。•患者特征：95例受试者接受治疗HagopKantarjian，Blood，2007；109；52-573种剂量地西他滨治疗MDS的II期研

究：疗效缓解率患者数(%)完全缓解(CR)32(34%)部分缓解(PR)1(1%)骨髓CR(mCR)10(11%)骨髓CR+其他HI13(14%)血液学改善(HI)单系9(9%)2或3系4(4%)u总体疗效CMML缓解及生存疗效CRORR18月OS9

例（50%）12例（67%）57%uCMML疗效HagopKantarjian，Blood，2007；109；52-573种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉亚组疗效中位疗程数8+CR39%(

36)总缓解率81%(75)中位达缓解时间2.3月CR中位持续时间14月(范围3–16+月)中位达AML或死亡时间15月中位达AML时间30月中位生存期20月1-year生存率61%2-year生存率41%u5天静脉给药方案CR率（39%）显著高

于其它两个给药方案（5天皮下给药方案21%，10天静脉给药方案24%）Kantarijanetal.ASH2007(Abstract115);IPSS评分亚组的缓解率危险度分层缓解率,%缓解中危-171%9CR,1mCR中危-270%9CR,6HI,4mCR高危62%4CR,3HI,1m

CR其他72%14CR,1PR,6HI,7mCRCR:完全缓解;HI:血液学改善;mCR:骨髓完全缓解3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组亚组疗效Kantarijanetal.ASH2007(Abstract115);3种剂量

地西他滨治疗MDS的II期研究：细胞遗传学缓解HagopM.Kantarjian,CANCERJanuary15,2007/Volume109/Number2细胞遗传学异常IWG标准形态学缓解（CR+PR+HI),例（%）二倍体(n=46)31(67%)（19CR,12其他）5、7号异常

+/-其他异常(n=13)10(77%)(6CR,4其他）5号异常+/-其他异常(n=7)5(71%)(2CR,3其他）7号异常+/-其他异常(n=18)11(61%)(2CR,9其他）+8（+/-1个其他异常）(n=10)7(70%)(4CR,3其他）20q异常（

+/-1个其他异常）(n=3)3(100%)(1CR,2其他）复杂核型（>=3)(n=10)8(80%)(3CR,5其他）其他(n=8)5(63%)(3CR,2其他）按照IWG标准细胞遗传学CR细胞遗传学PR细胞遗传学无缓解CR(n=21)1461PR(n=0

)---mCR(n=11)416mCR和HI(n=9)216HI(n=8)2338周内死亡(n=2)NANANASD/PD(n=18)2115总数(n=69)241231(+2名死亡)18月OS87%54%

37%（P=0.017)到细胞遗传学缓解中位时间2.1月HagopM.Kantarjian,CANCERJanuary15,2007/Volume109/Number2u完全细胞遗传学缓解率35%（24/69)，总缓解率52%

(36/69).u地西他滨的疗效通常和细胞遗传学缓解并存，提示表观遗传学药效会最终引起MDS克隆消失。#1年生存获益：PLT缓解者（>100x109/L）VSPLT无缓解者为88%vs63%(P=0.001)3种剂量地西他滨治疗MDS的II

期研究：摆脱输血依赖地西他滨治疗前RBC输注依赖或HB<10g/dLPLT<100x109/L87例83例地西他滨治疗后HB提到超过10g/dL或摆脱输血#PLT>=100x109/L40例（46%）41例（49%）HagopM.Kantarjian,

CANCERJanuary15,2007/Volume109/Number23种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：影响CR、OS的预后因素分析HagopM.Kantarjian,CANCERJanuary15,2007/Volume109/

Number2u影响IWGCR的不良预后因素:•既往接受过MDS治疗（P=0.02)•CMML疗效优于MDS（P=0.02)•MDS病程过长(>3个月）（P=0.03)•有0，1，2或3种不良因素受试者的CR率分别为53%

,16%,和7%•（P<0.0001)u影响OS的不良预后因素:•染色体5或7异常（P<0.01)•年龄>=70岁（P=0.04)•之前接受过MDS治疗，排除生长因子（P=0.03)•有0，1，2或3种不良因素的受试者18个月生存率分别为82%,50%,和33%.（P<0.

0001)地西他滨单药vs强化疗治疗MDS的回顾性研究（MDACC)u研究设计：•回顾性研究491例患者（1995～2006），既往接受地西他滨单药治疗或强化疗（AML型化疗）•地西他滨组115例；强化疗对照组115例(A

)；全体强化疗组376例(B)•（按照AML疗效标准评价CR)疗效及生存地西他滨（115例）强化疗A组（115例）P值CR43%46%P=0.696周死亡率3%13%P=0.0063月死亡率7%23%P=0.001中位生存时间22个月12个月P＜0.0012年生存率

所有患者47%24%P＜0.001＜60岁63%32%P=0.02＞60岁40%20%P=0.001u地西他滨vs强化疗A组（匹配对照组）：HagopM.Kantarjian,MD，Cancer2007;109:1133–7.地西他滨单药vs强化疗治疗MDS的回顾性研究（MD

ACC)u地西他滨vs强化疗B组（全体强化疗组）：疗效及生存地西他滨（115例）强化疗B组（376例）P值CR43%52%P=0.096周死亡率3%12%P=0.0022年生存率所有患者47%21%P<0.0001＜60岁63%28%P=0.002＞60岁40%17%P<0.001u治疗前的独立

不良预后因素：染色体5或7异常（P<0.01），血小板减少征P<0.01）和年老（P<0.01）u地西他滨治疗对生存率是一个独立的良好的预后因素（P=0.006;风险率，0.74）HagopM.Kantarjian,MD，Cancer200

7;109:1133–7.Keypoint•该回顾性研究是地西他滨与强化疗差异化的一个重要研究，地西他滨组共115名患者，强化疗组A组为根据年龄、IPSS评分和细胞遗传学预后进行匹配的115名患者，强化疗B组是未经匹配的所有在研究时间段内接受强化疗的376名患者。•数据表明，在早期死亡率、长

期生存方面，地西他滨组均具有优势，且这些优势具有统计学差异。u患者:106例MDS/CMML患者（99例可评估）,韩国和阿根廷21家中心u治疗：达珂，单药，20mg/m2x5ds,qd,IV1h以上，4周/1疗程地

西他滨单药治疗MDS/CMML的临床研究：韩国和阿根廷的国际多中心患者特征（N=99例）参数比率，例（%）中位年龄64岁（23-84）首次诊断中位时间9月（0-53）支持治疗或无治疗80例（81%）原发性MDS继发性MDS92例（93%）7例（7%）CMML-1CMML-217例（17%）9

例（9%）IPSS评分低危中危-1中危-2高危3例（3%）54例（55%）25例（25%）17例（17%）原始细胞<5%5-9%10-19%47例（47%）18例（18%）34例（34%）输血依赖64例（65%）细胞遗传学异常良好中等差58例

（59%）20例（20%)21例（21%）MARCELOIASTREBNER，JUNHOJANG，Leukemia&Lymphoma,2010;EarlyOnline,1–8地西他滨单药治疗MDS/CMML的国际多中心研究：疗效

及生存2006IWG疗效标准(N=99例）疗效，例（%）中位疗程数，程（范围）5(1-13)完全缓解(CR)19(19%)部分缓解(PR)4(4%)骨髓完全缓解(mCR)4(4%)血液学改善(HI)8(8%)疾病稳定(SD)15(15%)疾病进展(PD)50(51%)总体缓解率

(CR+PR+mCR)27(27%)总体改善率(CR+PR+mCR+HI)35(35%)疾病稳定及以上(CR+PR+mCR+HI+SD)50(51%)中位达首次缓解，月2月中位达最佳缓解，月4月2年-OS，%71%中位OS，月16月2年AML转化，%21%uCR

/mCR患者后续:3例接受HSCT；4例中途停药后复发，DAC再治疗有效；16例维持治疗。MARCELOIASTREBNER，JUNHOJANG，Leukemia&Lymphoma,2010;EarlyOnline,1–8提问与解答环节Qu

estionsAndAnswers谢谢聆听·学习就是为了达到一定目的而努力去干,是为一个目标去战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折LearningIsToAchieveACertainGoalAndWorkHard,IsAProces

sToOvercomeVariousDifficultiesForAGoal