【文档说明】医学原发性胆汁性肝硬化指南解读专题培训课件.ppt，共(63)页，3.651 MB，由小橙橙上传

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LOGO原发性胆汁性肝硬化指南解读概述❖一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病❖一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症❖一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变❖自身免疫有关❖小叶间破坏呈不可逆进行性进展❖8

0%-90%为女性❖84%伴有肝外自身免疫性综合征2发现史❖1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。❖1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。❖Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。❖在18

76年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。3病因学PBC发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素2、环境因素3、免疫学的因素4、细菌学的因素5、淋巴细胞改变6、白三

烯作为致病因素7、肝细胞膜抗体4遗传因素❖自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因❖单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员❖遗传易感性，通过免疫调节基因致病❖PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加❖导致特定的X连锁基因单倍体不足❖PBC患者胆管细胞表达雌激素

受体❖雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系❖雌激素信号可维持胆管细胞正常形态5环境因素❖环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应❖PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）❖大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）❖硫辛酸及同类化合物（6-溴己酸）可以和抗线粒

体抗体发生交叉反应可以在实验动物中诱导产生AMA❖微生物细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应❖PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒6免疫因素❖AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDC❖PBC患者T细胞自身免疫应答可能

会导致胆管损伤❖CD4、CD8自身反应性T细胞靶抗原为PDC-E2❖胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致❖CD4T细胞亚群分泌IL-177❖抗线粒体抗体（AMA）❖线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达❖高度特异❖见于90%-95%患者（vs1%）8原

发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏9流行病学❖女性65/100000，男性12/100000❖有家庭聚集性病人亲属的线粒体抗体检出率升高❖环境因素❖90%的PBC患者为女性❖年龄多为40~60岁

，也有小至20岁或大至80岁10自然史❖一般人群AMA阳性率0.5%❖从AMA阳性到持续肝功能异常6年（1-19年）❖AMA阳性发展为PBC不到10%❖无症状患者10年生存率50%-70%❖无症状患者平均生存期16年❖有症状患者平均生存期5-8年❖组织学分期进展1期1.5年❖

54%的无症状PBC患者死于其它疾病11❖英国770例PBC患者，5年肝衰竭15%❖欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25%❖256例PBC患者（28%肝硬化），随访5.6年，食管静脉曲张31%，食管静脉曲张患者3年生存率59%，第1次出血后3年生存率46%。12诊断符合

下列标准中的两项❖胆汁淤积的生化学证据：ALP升高；（ALP＞2ULN，或γGT＞5ULN）；❖AMA阳性；❖肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。13生化检测❖ALP——肝内胆管缺失、炎症严重度；❖ALT/AST——汇管区

、小叶坏死和炎症程度；❖IgG升高——汇管区、小叶坏死和炎症程度；❖胆红素——肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度❖自发性消退的黄疸——可除外PBC❖ALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病14ImmunologicalabnormalityAutoantibodyPositiverate❖AM

A/AMA-M296%❖RF70%❖SMA66%❖Thyroidspecificantibody41%❖ANA23%❖anti-DNAAb22%❖IgM80%15Histology组织学上分四期：❖Ⅰ期，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损

伤）❖Ⅱ期，小胆管增生❖Ⅲ期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）❖Ⅳ期，肝硬化唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。16❖每期大约历经2年❖肝活检并非诊断PBC

所必需❖PBC活检取样误差很常见❖年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变预期寿命，不需要肝活检17组化：PBC病人的Mallory（马洛里）小体（×820）18病理组化：PBC病人的胆汁淤积（×1600）19临床表现❖疲乏❖瘙痒❖干

燥综合征(Sjogrensyndrome，SS)❖门脉高压❖骨质疏松❖高脂血症❖维生素缺乏20胆汁淤积的临床和生化表现❖胆汁成分淤积表现◆碱性磷酸酶升高◆谷氨酰转肽酶升高◆高胆红素血症◆高结合胆红素血症◆高胆固醇血症及黄色瘤形成◆血清胆汁酸盐升高◆CA-199升高❖肝外表现◆瘙痒◆疲倦◆

脂肪吸收不良所致脂肪泻◆脂溶性维生素吸收不良◆胆固醇吸收不良◆骨质疏松21PBC:Clinicalmanifestation❖Fatigue（乏力）70％❖Pruritus（瘙痒）69％❖Jaundice（黄疸）30％❖Pigmentation（色素沉着）55％❖Hepatom

egaly（肝肿大）50％❖Splenomegaly（脾肿大）30％❖Xanthoma（黄瘤）20％❖Asymptomatic（无症状）30％22PBC5期Schaffner和Popper划分PBC为5个期1、前驱期2、少症状期3、有症状无黄疸期4、黄疸期5、后期231、前驱期❖无特征性症状

（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒）❖轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大❖若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断242、少症状期❖频繁加重的瘙痒❖轻度心理改变去看精神科❖乏力，可能发生关节痛❖肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血少见253、有症状无黄疸期❖瘙痒---瘙痕

遍布背部、四肢❖乏力减轻❖睑黄瘤和黄瘤不常观察到❖可导致肢体感觉异常❖可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。26分别出现什么现象4、黄疸期❖瘙痒、黄疸❖血清胆红素通常超过5mg/dL❖脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E、

K）❖少数病人出现血铜尿铜排出275、后期❖肝硬化完整征象❖黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝掌增多❖腹水，食管胃底静脉曲张出血❖脓毒症或肝昏迷最终引致死亡❖肝细胞癌发生（33%的男性和5%的女性病人）2829PBC:DifferentialdiagnosisPBC❖fe

male+++❖pruritus+++❖ALT/ASL❖AKP/rGT❖AMA-M2❖ERCP－❖SjogrenAIHyoung/middleagefemlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLA

ERCP－SLE/RAPSCmale++pruritus++ALT/ASLAKP/rGTANCAERCP＋UC30特殊情况AMA阴性PBC❖与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。❖抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳

性。❖诊断需肝脏活检证实。❖MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。❖瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病）多见；IgM水平低❖对UDCA生化反应无区别31PBC-AIH重叠综合征❖AMA阳性PBC+AIH❖先有PBC，后出现AIH，多见

❖先有AIH后有PBC，少见❖确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重叠32诊断：❖1.国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或❖2.ALT＞5ULN；IgG≥2ULN和或ASMA阳性；肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3）33❖PBC/

AIH重叠较PBC预后差❖289例PBC长期随访，4.3%出现AIH❖1400例PBC随访，5例出现AIH❖对UDCA治疗反应与单独PBC无区别。34AMA阳性的AIH❖166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变

化，长期随访，未发展为PBC。35治疗❖症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）❖预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症）❖疾病改善治疗36治疗目标❖症状改善(relievingsymptoms)❖生化指标改善(im

provingbiochemicaltests)❖组织学改善(haltinghistologicalprogression)❖生存改善(improvingsurvival)❖肝移植的需求减少(decreasin

gtheneedofOLT)37❖UDCA（UrsodeoxycholicAcid）13-15mg/kg/d，FDA批准用于PBC治疗的唯一药物。38❖1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。39❖亲水性胆汁酸❖降低潴留的内

源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害❖减少胆汁酸在回场末端吸收❖上调小管转运蛋白Mrp240❖Promotebilesecretion▪Ca++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2❖Anti-apoptosis▪opposecytotoxicityofhydrophobicbile

acids❖Immuneregulation?▪inhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepithelium▪inhibitproductionofIL-2,IL-4,IFN

gbyPBMC▪corticosteriod-likeaction?UDCA:mechanismofactionBeuersU,etal.Hepatology1998;28(6):1449-53.MakinoI,etal.JGastroenterolandHepatol1998;13:65

9-64.41BeuersU,etal.Hepatology1998;28;28(6):1449-53.42❖组织学分期早反应好❖13-15mg/kg优于5-7mg/kg、23-25mg/kg❖UDCA不确定时间的持续应用❖肝肾病时不需调整剂量❖消胆胺、胆汁

酸多价螯合剂干扰UDCA吸收43❖6-9个月90%肝功能改善2年后20%恢复5年后35%恢复❖改善LDH-C、静脉曲张风险、组织学❖不改善疲乏/乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征❖其它药物合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于

单独UDCA治疗。4416个RCT荟萃分析❖UDCA治疗2年生存率无改变❖治疗4年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间❖未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程45UDCAimprovessurvialofPBCpatientsPou

panRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.46PBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.47UDCA应答欠佳患者的治疗❖UDCA

治疗无应答：在UDCA治疗的情况下PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压。原因：❖UDCA剂量不足❖不服从治疗❖合并AIH的重叠综合征❖同时存在动脉-门静脉篓等其他肝病❖甲状腺疾病❖口炎性腹泻。48应答欠佳者应答较好者提示意义主要主诉皮肤、巩膜黄染体检肝功能异常疾病进

展期TBIL、AKP、GGT↑↑↑组织学Ⅲ-Ⅳ期多少转氨酶明显升高±重叠AIH高球蛋白血症＋±IgG升高＋±UDCA应答欠佳患者的特点49❖对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（1~3期）患者，可考虑UDCA联合布地奈德6-9mg/d治疗。❖联合苯扎贝特❖联合

非诺贝特❖联合舒林酸❖联合秋水仙碱❖联合甲氨蝶呤50PBC-AIH重叠综合征❖UDCA+糖皮质激素❖单独UDCA治疗3个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖皮质激素。❖强的松，初始剂量0.5mg/（kg·d），ALT水平出现下降开始逐渐减量，总疗程6个月以上。51对症治疗❖有瘙痒的PBC

患者初始应采用胆酸多价螯合剂；❖胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：a.利福平150-300mg，bid；b.阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd；c.舍曲林，75-100mg，qd。❖抗组胺药物不能用于治疗P

BC诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。52胆汁淤积瘙痒常用药物BergasaN.ClinLiverDis12(2008)219–234药物治疗原理剂量不良反消胆胺（考来烯胺）增加粪便排泄瘙痒原餐后服用4g，口服，每天不超

过16g腹胀、便秘、吸UDCA保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄13-15mg/kg/日，口服大便次数S-腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转运1.0-2.0g/日，静脉注射安全性好利福平未明如血清胆红素＞3mg/dl，口服150mg，bid

；如血清胆红素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性、溶阿片拮抗剂降低阿片类物质纳洛酮0.4mg静脉内滴注，0.2μg/kg/min；纳曲酮50mg/日，口服，12.5mg起阿片戒断样反罕见肝

毒性舍曲林（5-羟色胺再摄取抑制剂）未明75-100mg/日，口服失眠53眼睛干燥❖人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素）；❖人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（M受体激动剂）；❖环孢霉素A眼膏。54口

干燥和咽下困难❖漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；❖唾液替代物（羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明质酸）；❖毛果芸香碱或西维美林。55骨质减少和骨质疏松症❖基线及每2-3年骨密度检测；❖进展期每年检测维生素D；❖每

日供应钙1000-1500mg，维生素D1000IU；（无肾结石病史者）❖无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠70mg。56高脂血症❖所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症；❖通常不需要降胆固醇药物；❖有心血管疾病家族史者

考虑加用降胆固醇药物；❖他汀类对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏转氨酶异常。57肝移植肝移植指征❖生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者❖由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年患者。❖血清胆红素超过6mg/ml

（103umol/L）的疾病晚期患者。58❖PBC在美国肝移植适应症中排列第六❖肝移植后10年20-25%的PBC复发❖复发PBC通常不影响患者及移植物存活❖肝脏移植可改善疲乏及瘙痒，不改善干燥综合征，AMA可能持续存在。59OLTimprove

ssurvivals❖1yr83%❖5yr78%❖10yr67%Hepatology2001;33:22-7.(400cases)❖2yr79%vs55%❖7yr68%vs22%Transplantation2002;224-7(73cases)60随访❖肝功能——3-6个月❖甲状腺功能——每年

❖骨密度——2-4年❖维生素ADEK——每年❖胃镜——1-3年（有肝硬化者）❖腹部超声、甲胎蛋白——6-12月（有肝硬化者）❖雌激素和妊娠会促进胆汁淤积，诱发或加重瘙痒❖患者一级女性亲属筛查61❖BaylessDiehl，AdvancedTherapyingastr

oenterologyandliverdisease.马晓莹等主译，胃肠和肝脏疾病治疗学.北京：人民卫生出版社,2010.9.62LOGO63www.themegallery.com