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从4006研究10年随访结果到乙肝肝硬化患者抗病毒治疗策略1DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略内容⚫HBV疾病转归⚫肝硬化治疗目标和抗病毒治疗考虑因素⚫4006研究长期随访结果⚫肝硬化抗病毒治疗策略⚫联合治疗临床证据⚫贺普丁和贺维力长期治疗的安全

性2DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是大部分HBV感染进展的最后转归急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1肝衰竭（失代偿）>30%的慢性乙肝患者2•>90%的受感染的儿童发

展为慢性肝病•<5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77-822.IkedaKetal.JHepat

ol1998.28(6):930-83DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略乙肝肝硬化患者的临床治疗目标•代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生•失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求中国乙型肝炎防治指南2005年4

DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略肝硬化抗病毒治疗的考虑因素长期治疗1快速、强效抑制病毒1预防耐药发生1安全性好，患者耐受21EASL2APASL5DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略里程碑式的前瞻性研究-4006试验3年数据证实:贺普丁可延缓肝硬化进展3年内贺普丁组

仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:

25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉

曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡6DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略4006试验3年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047)发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51％Lia

wYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%7DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略4006试验随访

10年数据证实：贺普丁长期治疗组织学明显改善，显著延缓疾病进展•所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分≥4•随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查•12例（75%）达到组织学改善•3

例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线(n=16)随访末(n=16)P值HAI肝脏炎症活动指数7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纤维化评分5.3±0.73.6±2.20.011Q.Xieetal.Tenyearoutc

omesoflamivudinetreatmentinChronicHepatitisB(CHB)PatientswithadvancedliverdiseaseAPASL.2010OralPresentation8DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略3例

患者纤维化完全逆转HE染色网状纤维染色治疗前炎症细胞浸润，重度界面性肝炎和小叶内炎症纤维间隔假小叶形成随访末Q.Xieetal.TenyearoutcomesoflamivudinetreatmentinChronicHepatit

isB(CHB)PatientswithadvancedliverdiseaseAPASL.2010OralPresentation9DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略10年随访数据证实：贺普丁长期治疗疗效出色随访10年(n=27)HBsAg消失

3/27,11%HBsAg血清转换2/27,7%HBVDNA均小于103copies/mlHBeAg阳性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清转换9/23,39%Q.Xieetal.Tenyearoutcome

soflamivudinetreatmentinChronicHepatitisB(CHB)PatientswithadvancedliverdiseaseAPASL.2010OralPresentat

ion10DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略4006研究10年随访数据的启示◆基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答◆基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）的安全性是可靠的◆拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基

础治疗药物4006也为设计进一步的干预策略（如早期加药,长期稳定控制HBVDNA)以获得更佳预后奠定基础11DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略肝硬化患者抗病毒策略的演变单药治疗+耐药后换药单药治疗+耐药后联合优化治疗或者初始联合治疗第一阶段第二阶段未来的趋势？12DT幻灯肝硬化抗

病毒治疗策略国际指南对联合治疗的推荐EASL，2009•对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦AASLD,2009•失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒EuropeanAssociationforth

estudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16AnnaS.F.Loketal.AASLDpracticegulidlines,Hepatology,Sep.200913DT幻灯

肝硬化抗病毒治疗策略肝硬化患者中，LAM+ADV联合治疗较LAM单药治疗效果更加明显YangYD，APSAL201037.723.353.343.386.740.00.076.70.093.30102030405060708090100

12345LAM单药治疗LAM+ADV初始联合治疗HBVDNALAM耐药率HBVDNALAM耐药率2年生存率转阴率转阴率治疗12月治疗24月患者比例（%）治疗24个月LAM单药治疗n=30LAM+ADV初始联合治

疗n=30Child-Pugh评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）随访24月时联合治疗组耐药率为0％14DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价

指标结果LAM+ADV初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件无LAM+ADV联合治疗4145例30%60

个月中位血清肌酐与基线无差异1.CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.2.LiHZ,etc.JClinHepatol，2009.12(4):265-2673.PanHY,etal.AA

SLD2008Abstract217。4.Lampertico.P,AASLD2008.Abstract90615DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略各类OAV的不良反应比较拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定潜在的不良反应1-高剂

量时的肾毒性动物模型中的实体瘤-上市后发现的不良反应1罕见的肌病、神经病变、胰腺炎5年时3%-8%的肾毒性（高剂量）*磷酸激酶升高及肌病1.FontanaRJ.Hepatology.2009May;49(5Suppl):S185-95.16DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略总结

CHB肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗贺普丁是目前唯一被证实延缓肝硬化进展减少肝癌发生的口服核甘酸类药物4006研究长期随访结果证实贺普丁是肝硬化治疗的基础用药LAM+ADV联合治疗肝硬化可减少肝硬化失代偿发生,快速持续抑制病毒,降低耐药的发生,安全、耐受性好以贺普丁为基础治疗

药物的优化联合治疗可能是肝硬化患者的合适治疗方案17DT幻灯肝硬化抗病毒治疗策略