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作用于微管抗肿瘤药物概述❖微管：存在于所有真核细胞的细胞质中，是由α微管蛋白和β微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。2❖微管作用：参及细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。❖分裂期：微管→微管蛋白→纺锤体（微管解聚）❖

分裂末期：纺锤体→微管（微管聚合）3微管抑制药及抗肿瘤❖肿瘤细胞具有快速增值能力，其有丝分裂过程频繁且细胞周期明显短于正常细胞。因此，若微管组装、去微管组装的动态循环被打破，必将影响到肿瘤细胞的有丝分裂过程，其生长受到抑制而凋亡。4干扰微管解聚形成的药物代表药有：长春碱类、紫杉醇类等5❖紫杉醇类：

通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细胞死亡，从而抑制肿瘤生长。❖是目前唯一能促进微管聚合并微管解的天然药物。❖代表药物：紫杉醇、多西他赛紫杉醇类6紫杉醇毒理学研究试验名称剂量mg/kg给药频率毒性反应组织学

检查大鼠急毒38Iv单次Retic、WBC↓（药后4-5天）高剂量组2/10死亡胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内淋巴组织衰竭、精子生成障碍5085大鼠1个月毒性1Iv5d/次共6次————3.3RBC↓——10RBC、HGB、PLT、retic、neut↓胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生

不良，睾丸附睾萎缩（不可恢复）大鼠6个月毒性0.3Iv7d/次共27次————1————3.3RBC、HGB、HCT、WBC↓胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓再生不良①对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统②无

毒作用剂量为1mg/kg/次紫杉醇类7❖生殖毒性❖一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。❖胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mgkg/日。❖大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发

育毒性：0.1、0.3、1.0mg/kg。❖结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变,如体重增长减慢,摄食量减少,受孕率降低等,对仔鼠的某些发育指标也有一定影响,如出毛、门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸胎作用,这为该药临床应用的安全性

评价提供了重要的依据。紫杉醇类8❖植物提取量有限，价格比较昂贵❖溶解度差，生物利用度低❖由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻(CremophorEL)及

无水乙醇作为混合溶媒的。紫杉醇应用存在的问题紫杉醇类9紫杉醇类❖配制时注意事项：力朴素是一种细胞毒类抗癌药物，及其它具有潜在毒性化合物一样，在配制时必须加以注意，宜带手套。如果皮肤接触泰素溶液，应立即用肥皂和水彻底地清洗皮肤，一旦接触粘膜，立即用水彻底冲洗。10

❖该该制剂存在的主要问题是：❖①溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。❖②稀释后的不稳定性

：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。❖③配伍变化：临床常用的60种药物及紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物及紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。紫杉醇类11❖为降低紫杉醇的全身毒性和溶

媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。❖①提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的CremophorEL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。②将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中

的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。❖目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。❖但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段

，其开发还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理想等缺点。紫杉醇类12❖脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。❖白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避

免使用具有毒性的溶剂。❖胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体级别的粒子。紫杉醇类13名称用法用量不良反应紫杉醇注射液商品名-泰素单药剂量为135-200

mg/m2，在G-CSF支持下，剂量为250mg/m2。联合用药剂量为135-175mg/m2，每3周重复，共4个周期。①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，AST，ALP增高⑦恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反

应⑨脱发注射用紫杉醇（白蛋白结合型）商品名-凯素260mg/m2，静滴30min，3周给药1次①中性粒细胞减少②过敏反应③血压下降和心动过缓④呼吸困难⑤肌肉痛/关节痛⑥神经毒性⑦Tbil，AST，ALP增高⑧肌酐升高

⑨恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎⑩注射局部反应、皮疹注射用紫杉醇脂质体商品名-力扑素135-175mg/m2，注入250-500ml葡萄糖溶液中，静脉滴注3小时。①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动

过缓④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，AST，ALP增高⑦恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨脱发多西他赛注射液商品名-泰索帝多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m2，静脉滴注1小时，每三周一次。①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心

动过缓④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，Tbil增高⑦恶心/呕吐、腹泻⑧注射局部反应⑨皮肤反应：红斑，皮疹⑩体液潴留，心包积液、腹水等注：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明预防过敏反应和体液潴留。紫

杉醇类14❖长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNA多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。❖代表药物：长春新碱、长春瑞滨长春碱类15长春新碱❖是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。❖作用特点：通过及微管蛋白结合，阻止

微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。❖临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍齐金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%

，及泼尼松合用可达90%。❖不良反应：神经毒性严重，为限制剂量的主要因素。16名称用法用量不良反应注射用硫酸长春新碱成人剂量1～2mg(或1.4mg/m2）年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童75μg／kg或2

.0mg/m2,每周1次静脉注射或冲入。①剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，及累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。②骨髓抑制和消化道反应较轻。

③有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。④可见脱发，偶见血压的改变注射用酒石酸长春瑞滨静脉注射。首次剂量2.5mg，最大量5mg，以每分钟1～2mg速度注入，根据需要及耐受程度5分钟重复一次，总量不超过10～15mg。①神

经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占5%，其他有头痛、失眠、多梦；②心血管：气短和心动过缓占3%，其他有肢端冷、雷诺现象、心力衰竭；③呼吸系统：肺内哮喘不到1%；④胃肠：腹泻占5%，恶心

、胃痛、便秘<1%；⑤瘙痒症<1%。长春碱类17谢谢大家！18谢谢大家！