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作用于微管的抗肿瘤药物概述抗肿瘤药物分类1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类：❖植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等❖抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷❖烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺

酸酯类和金属铂类❖抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等❖激素类：甲地孕酮、芳香化酶抑制剂等2作用于微管的抗肿瘤药物概述抗肿瘤药物分类2.根据药物作用的周期或时相特异性❖细胞周期非特异性药物（C

CNSA）：烷化剂和抗生素类❖细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷3作用于微管的抗肿瘤药物概述4作用于微管的抗肿瘤药物概述抗肿瘤药分类3.按药理作用机制分为以下几类：❖干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU）❖直接

影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂❖干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素❖影响激素平衡的药物：雌、雄激素类；糖皮质激素类❖干扰蛋白质合成与功能的药物5作用于微管的抗肿瘤药物概述❖

干扰蛋白质合成与功能的药物1.干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类2.影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶3.微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等6作用于微管的抗肿瘤药物概述❖微管：存在于所有真核细胞的细胞质中，是由α微管蛋白和β微管蛋白异二聚体聚合而

成的管状聚合物。7作用于微管的抗肿瘤药物概述❖微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运动和细胞分裂。❖分裂期：微管→微管蛋白→纺锤体（微管解聚）❖分裂末期：纺锤体→微管（微管聚合）8作用于微管的抗肿瘤药物概述❖微管类抗肿瘤药物抑制微管聚合（

促解聚）抑制微管解聚（促聚合）9作用于微管的抗肿瘤药物概述抑制微管聚合药物❖秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙碱类似物)❖鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物❖喜树碱(Combrestastatins)❖鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白

结合，但其主要作用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物。10作用于微管的抗肿瘤药物概述❖抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制微管形成和抑制微管解聚的双重作用。❖长春花碱(Vinblastine)及其类似物1

1作用于微管的抗肿瘤药物概述抑制微管解聚药物❖紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxo1)及其类似物❖埃博霉素(Epothilones)12作用于微管的抗肿瘤药物概述❖紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化

作用而抑制其分解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细胞死亡，从而抑制肿瘤生长。❖代表药物：紫杉醇、多西他赛紫杉醇类13作用于微管的抗肿瘤药物概述紫杉醇毒理学研究试验名称剂量mg/kg给药频率毒性反应组织学检查大鼠急毒38Iv单次Retic、WBC↓（药后4-5天）高剂量组2/10死亡胸

腺萎缩、骨髓再生不良、脾内淋巴组织衰竭、精子生成障碍5085大鼠1个月毒性1Iv5d/次共6次————3.3RBC↓——10RBC、HGB、PLT、retic、neut↓胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不良，

睾丸附睾萎缩（不可恢复）大鼠6个月毒性0.3Iv7d/次共27次————1————3.3RBC、HGB、HCT、WBC↓胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓再生不良①对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统②无毒作用剂量为1mg/kg/次紫杉醇类14作用于微管的抗肿瘤药物概

述❖生殖毒性❖一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。❖胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mgkg/日。❖大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、1.0mg/kg。❖结

论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变,如体重增长减慢,摄食量减少,受孕率降低等,对仔鼠的某些发育指标也有一定影响,如出毛、门齿萌出时间延迟,体重增长减少等,但无致畸胎作用,这为该药临床应用的安全性评价提供了重要

的依据。紫杉醇类15作用于微管的抗肿瘤药物概述❖植物提取量有限，价格比较昂贵❖溶解度差，生物利用度低❖由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻(Cremop

horEL)与无水乙醇作为混合溶媒的。紫杉醇应用存在的问题紫杉醇类16作用于微管的抗肿瘤药物概述❖为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。❖①提高

紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的CremophorEL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。②将紫杉醇制成靶向制剂，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。❖目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有

脂质体包裹、环糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。❖但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理想等缺点。紫杉醇类18作用于微管的抗肿瘤药物概述❖脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类

似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。❖白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶剂。❖胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成

稳定分散、大小在胶体级别的粒子。紫杉醇类19作用于微管的抗肿瘤药物概述名称用法用量不良反应紫杉醇注射液商品名-泰素单药剂量为135-200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量为250mg/m2。联合用药剂量为135-175mg/m2，每3周重

复，共4个周期。①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，AST，ALP增高⑦恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨脱发注射用紫杉醇（白蛋白结合型）商品名-凯素260mg/m2，静滴30min，3

周给药1次①中性粒细胞减少②过敏反应③血压下降和心动过缓④呼吸困难⑤肌肉痛/关节痛⑥神经毒性⑦Tbil，AST，ALP增高⑧肌酐升高⑨恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎⑩注射局部反应、皮疹注射用紫杉醇脂质体商

品名-力扑素135-175mg/m2，注入250-500ml葡萄糖溶液中，静脉滴注3小时。①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，AST，ALP增高⑦恶心/呕吐

、腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨脱发多西他赛注射液商品名-泰索帝多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m2，静脉滴注1小时，每三周一次。①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓④神经毒性⑤肌肉痛/关节痛⑥ALT，Tbil增高⑦恶心/呕吐、腹泻⑧注射局部反应⑨皮肤反应：红斑，皮疹⑩体液潴

留，心包积液、腹水等注：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明预防过敏反应和体液潴留。紫杉醇类20作用于微管的抗肿瘤药物概述埃博霉素类❖埃坡霉素（epothilon

e，Epo）是纤维素堆囊菌（Sorangiumcellulosum）分泌的一类16元环的内酯类化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单、易于合成且水溶性好等受到人们的关注。21作用于微管的抗肿瘤药物概述❖2007年10月16

日，美国FDA批准埃博霉素的内酰胺类似物伊沙匹隆(Ixabepilone)在美上市，用于治疗乳腺癌。❖伊沙匹隆剂量为40mg/m2，静脉滴注3小时以上，每3周给药1次。某些患者转氨酶，转氨酶，或胆红素升高时应减少剂量。使用前需服

用拮抗剂以预防过敏反应。埃博霉素类22作用于微管的抗肿瘤药物概述❖最常见的不良反应❖①是外周感觉神经病变，疲劳乏力，肌肉/关节痛，脱发，恶心，呕吐，腹泻，口腔炎/黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（≥20%）。❖②发生在联合治疗：手足综合征，厌食，腹痛，指甲疾病，便秘

（≥20%）。❖③与药物有关的血液异常：包括中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，血小板减少症（>40%）。埃博霉素类23作用于微管的抗肿瘤药物概述毒理学研究❖体外人淋巴细胞试验未见致畸作用，微生物诱导实验未见诱导突变作用❖小鼠每日剂量≥0.625mg/kg可出现致畸作用，每日剂量0.2mg/kg对

生殖系统无影响。❖小鼠单剂量静注60-180mg/m2,5-14天后死亡。毒性主要表现在胃肠、骨髓、淋巴、外周神经及雄性生殖系统。❖狗静注100mg/m2,可出现明显毒性，包括严重的胃肠毒性及3天后死亡病例出现。埃博霉素类24作用于微管的抗肿瘤药物概述

公司名称药物名称施贵宝公司埃博霉素B的半合成类似物BMS-310750诺华公司（Novartis）埃博霉素B和ABJ879罗氏（Roche）公司埃博霉素D(KOS-862和KOS-1584)拜耳先灵（BayerSchering）公司Sagop

ilone(ZK-EPO)目前进入临床试验的几种埃博霉素类化合物有：正在试验治疗肺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、淋巴癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等适应症的临床效果。埃博霉素类25作用于微管的抗肿瘤药物概述❖长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代

谢，抑制RNA多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜的运转。❖代表药物：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨长春碱类26作用于微管的抗肿瘤药物概述名称用法用量不良反应注射用硫酸长春新碱成人剂量1～2mg(或1.

4mg/m2）年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童75μg／kg或2.0mg/m2,每周1次静脉注射或冲入。①剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木

、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。②骨髓抑制和消化道反应较轻。③有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。④可见脱

发，偶见血压的改变注射用硫酸长春地辛单一用药每次3mg/m2，每周一次，连续用药3次为一周期。生理盐水溶解后缓慢静脉注射，亦可溶于5%葡萄糖缓慢静脉滴注（6～12小时）。①骨髓抑制：最常见的为白细胞降低，其次为血小板降低，对血红蛋白有一定影响。②胃肠道反应：轻度食欲减

低，恶心和呕吐。③神经毒性：可逆性的末梢神经炎较长春新碱轻，可有腹胀、便秘。④有生殖毒性和致畸作用：孕妇不宜使用。⑤有局部组织刺激反应：可引起静脉炎，应避免漏出血管外和溅入眼内。注射用酒石酸长春瑞滨静脉注射。首次剂量

2.5mg，最大量5mg，以每分钟1～2mg速度注入，根据需要及耐受程度5分钟重复一次，总量不超过10～15mg。①神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁

占5%，其他有头痛、失眠、多梦；②心血管：气短和心动过缓占3%，其他有肢端冷、雷诺现象、心力衰竭；③呼吸系统：肺内哮喘不到1%；④胃肠：腹泻占5%，恶心、胃痛、便秘<1%；⑤瘙痒症<1%。长春碱类27作

用于微管的抗肿瘤药物概述❖秋水碱类：秋水仙碱（colchicine）由百合科植物秋水仙中提取而来。味苦，有毒。❖通过抑制关节发炎部位的白细胞聚集，使白细胞吞噬尿酸的作用减弱而达到迅速消炎的目的，临床上主要用于痛风等。❖通过抑制微管蛋白的聚

合而起到抗肿瘤的作用。秋水碱类28作用于微管的抗肿瘤药物概述❖用法用量（含秋水仙碱１ｍｇ/２ｍｌ/支）❖静滴→每次２~４ml（１~２ｍｇ），加５％葡萄糖５０ｍｌ，缓慢滴注，每日１次，１疗程４０~８０ｍｌ；❖静注→每

次２ｍｌ。用２５％葡萄糖或等渗盐水４０ｍｌ，稀释后缓注。❖动脉滴注（通过动脉插管）→用量同静滴。秋水碱类29作用于微管的抗肿瘤药物概述❖毒性作用❖①胃肠道反应有恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、便秘等。②有骨髓抑制血小板、血细胞减少等。③偶有外周神经炎、

手指发麻、全身疼痛无力、关节痛、脱发等。④局部刺激较大，药液不得漏于血管外，可引起局部组织坏死。❖毒性较大，一旦过量缺乏解救措施。2010年10月3日，FDA宣布，在美国境内停止对单一成分口服秋水仙碱药品的营销秋水碱类30作用于微管的抗肿瘤药物概述谢谢大家31作用于微管的抗肿

瘤药物概述