【文档说明】作用神经系统的药物课件.ppt，共(48)页，1.709 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-242428.html

以下为本文档部分文字说明：

作用神经系统的药物•镇定催眠药Sedative-hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist•抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsy

choticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs•抗抑郁药antidepressantdrugs•抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanic

drugs•抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs•抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物1一、镇静催眠药Sedative-hypnoticsN

+NO-NHClCH3NHNHOOOCH3NONNNNNOOClCH31stgeneration:barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫2ndgeneration:Benzodiazepines1960s发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑

、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide氯氮卓系幸运发现NNNOCH3CH3CH3CH33rdgenerations:Pyrrolidones&Imidazo

Pyridines1990s,现主要使用。Zopiclone佐匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠质量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小作用神经系统的药物2苯二氮卓类药物的作用机理•中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA,介导40%的

抑制性神经传导，受体三种亚型：GABAA，GABAB，GABAC），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。•苯二氮卓受体与GAB

AA受体的a亚基复合•当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。•GABAAagonist•苯二氮卓受体：BZ1（nonsedative),BZ2(镇静催眠）BZ1/2作用神

经系统的药物3NNClNHCH3ONNClCH3OChlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（1960s），副作用小SAR地西泮Diazepam（又名安定Valium），活性高，合成简单，毒性低，代谢生成Oxazepam,活性类

似，副作用更低苯二氮卓类催眠镇静药R1R2R3R4XNamesHHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮

HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮NNR4R1XR2R31357R4吸电子越强，活性增强ABC作用神经系统的药物4苯二氮卓类药物的发展及结构类型R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Tria

zolamNNNNClR2R1在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强NNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH3咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam在1,2位上拼合咪唑环

，起效快，作用短，碱性较强作用神经系统的药物5R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑

MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R2在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物NNClH3CSRNNRNamesC2H5依替唑仑Etizola

mBr溴替唑仑Brotizolam以噻吩代替苯环，保留安定作用作用神经系统的药物6苯二氮卓类药物的结构类型CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN1'2'3'4'5'6'R2NNR3R4OO

R1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN作用神经系统的药物7苯二氮卓类药物的构效关系①NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'A环7位引入吸电子取代基，活性增强，NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩

、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降B环＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环

专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低3位取代手性中心与B环构象，取代基为

平伏键的对映体活性强作用神经系统的药物8苯二氮卓类药物的代表药物+NNCH3OClCH3OH(CH2)6N4HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe,HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6H5(CH3

)2SO4ONClNNNNDiazepam的合成路线作用神经系统的药物9苯二氮卓类药物的体内代谢例：地西泮Diazepam，口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性NNCH3Cl

OH+H+OH-NNHCH3ClCOOHCNHCH3ClO+H2NCH2COOHCNCH3COH2NClO空气中稳定，酸、碱中受热水解理化通性NNHNHOHOHClOHNNClOCH3OHOCONNNOFCH3OCH3O氟马西尼Flumazenil单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，用于

苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除作用神经系统的药物10非苯二氮卓类GABAA受体激动剂NONNNNNOOClCH3Zopiclone佐匹克隆•第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂•催眠作用迅速，提高睡眠质量•作用在GABAA受体-Cl-通道复合物的特殊位点，代谢产物唾液排出。

•拆分为S-zopiclone,提高药效，降低毒性，减少副作用*NNNOCH3CH3CH3CH3Zolpidem唑吡旦•对GABAA受体亲和力<苯二氮卓•高度选择性，BZR1>BZR2•t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小NNNNNCH3OCH3Zaleplon扎

来普隆•作用在BZR1•logP=1.23•t1/2=1~7h•首过效应显著，F=30%作用神经系统的药物11作用神经系统的药物•镇定催眠药Sedative-hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GAB

AA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist•抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsy

choticdrugs•抗抑郁药antidepressantdrugs•抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs•抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs•抗阿尔茨海默病药Anti-Alzhei

mer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物12History•20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日•1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法•1

928年发现脑中第一个神经递质ACh•1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过•1952年分离到利血平，次年用作镇静药•1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗

抑郁药•1954年FDA批准氯丙嗪正式上市•1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”•1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用•1960年利眠宁上市，前所未有的成功•1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药•1968年Carlson的研究成果，5-

羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名•身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现•人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药Psychotherapeuti

cDrugs分类：1.抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）2.抗焦虑药Antianxietydrugs3.抗抑郁药Antidepressantdrugs4.抗燥狂药Antimanicdrugs作用神经系统的药物13一、抗精神

病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）I.Classicalantipsychoticdrugs(Extra-Pyramidalsideef

fects)•吩噻嗪类Phenothiazines•噻吨类Thioxanthenes•丁酰苯类Butyrophenones•二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines5.苯酰胺类Benzami

des6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类HydroindolonesII.Atypicalantipsychoticdrugs(lessEPS)•氯氮平clozapine，奥氮平Olanzapine，奎硫

平Quetiapine•利培酮Risperidone•莫沙帕明Mosapramine发病机制较复杂，一般认为脑内神经递质多巴胺Dopamine的功能失调抗精神病药主要阻断多巴胺受体，拮抗剂作用神经系统的药物141.吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物N

SCH2CH2CH2R1R210987654321NSCH2CHN(CH3)2CH3异丙嗪Promethazine（抗组胺药）SAR药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用氯丙嗪Chlorpromazine

N(CH3)2Cl1+++++乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34+++++奋乃静PerphenazineCl10+++++氟奋乃静FluphenazineCF350++NNCH2CH2OHNNCH

2CH2OHfirstphenothiazine作用神经系统的药物15药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用三氟拉嗪TrifluoperazineCF313++硫乙拉嗪（吐立抗）Thiethylpera

zineSC2H5－++甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1++++哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3NNCH3NNCH3NCH3NCH3NCH2CH2OHEPS:起因于运动神经多巴胺受体的阻断，表现

为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不能；迟发性运动障碍作用神经系统的药物16吩噻嗪类药物的构效关系NSCH2CH2CH2R1R210987654321吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸

电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其

中含哌嗪侧链的作用较强吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类作用神经系统的药物17①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应②立

体专属性：B区>C区>A区③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直•其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降•2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度•2位取代基引

起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应与多巴胺受体结合：CBANNCH3CH2CCH2NXSHR作用神经系统的药物18吩

噻嗪类药物的体内代谢(CH2)3NCH3OH(CH2)3NH2(CH2)3NCH3HNSClHO2SONSClCH3ONSClHONSCH2CH2COOHClNHSClNSClOHONSClOONSClONS(CH2)3N(CH3)2Cl活性代谢物作用神经系统的药物19吩噻嗪类药物的

稳定性•吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用•盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质•可致病人光化毒反应hNSRClH2ONSROH+HClNSR+Cl蛋白质过敏反应H2OhS,N电子给予体，易氧化作用神经系统的药物20噻吨类Thioxanth

enes抗精神病药药名RX氯普噻吨ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolClSCHCH2CH2RXNNCH3NNCH2CH2OHN

NCH2CH2OH几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般cis>trans作用神经系统的药物21丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多Bromoperido

lOH三氟哌多TrifluperidolOH苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2FC(CH2)3ONR1R2镇痛药哌替啶衍生物研究→Butyrophenones

NOOCH3CH3NHNOFC(CH2)3ON螺哌酮SpiperoneNNHSClBrCF3NNHONt1/2=21h,EPS~80%,致畸作用神经系统的药物22丁酰苯类药物的构效关系CCH2CH2CH2NFOXR1R2以三个碳原

子最好，延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降红色区域是具有抗精神病作用的基本结构苯环对位有氟取代酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基作用神经系统的药物23FCH(CH2)3NR1R2FR1R2HN

NHOOHCF3Cl药名匹莫齐特Pimozide五氟利多Penfluridol长效抗精神病药二苯丁基哌啶类DiphenylbutylpiperidinesNHNOFCH(CH2)3NF氟司必林Fluspirilene维持一周口服肌肉注射起源于丁酰苯的

结构改造作用神经系统的药物24苯酰胺类Benzamides抗精神病药选择性多巴胺D2受体拮抗剂CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2OCH3CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5舒必利Sulpiride硫必利TiaprideOCH3CONHCH2BrO

CH3NC2H5OCH3CH3HNCONHClNCH3CH2奈莫必利Nemonapride瑞莫必利Remoxipride1970s,起源于局麻药普鲁卡因的结构改造。也抗抑郁，止吐，抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进Sulpiride类似物，作用弱，特异性

高。对D1亲和力小，F>90%,t1/2=4~7h新近上市，临床用途更广泛作用神经系统的药物25氢化吲哚酮类Hydroindolones抗精神病药CH3OCH3ONHCH3CH2CH2NNONCH2NHOCH3CH2CH3吗茚酮Molindo

ne奥昔哌汀Oxypertine作用神经系统的药物26二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3

阿莫沙平AmoxapineOClHHXNR1R2NNR3258Clozapine1966年临床，严重的致粒细胞减少副作用，受FDA严格限制。1990发现EPS小，重新批准使用作用神经系统的药物27非经典的抗精神病药--降低毒副作用奥氮平Olanzapine

NHNNNCH3SCH3NNSNOOHNNCH2CH2OCH3NNOF利培酮RisperidoneDopamine受体：DA1~5，DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP中脑-边缘，中脑-皮质：精神、情绪（精神分裂症两条通路功能失常，DA受体增多结节-漏斗：内分泌黑质-纹状体：椎外体系，运动

协调（功能减弱→帕金森）多靶点：5-HT2受体（共1-7亚型）拮抗剂释放黑质-纹状体通路的DA，恢复运动功能NClNNNHOquetiapineClozapine的生物电子等排体Mosapramine5HT2/DA2受体拮抗剂作用神经系统的药物28抗精神病药基本结构NNR3

XNR1R2CONHCH2H2NO2SOCH3NC2H5ONCH2OCH2CH3CH3NFC(CH2)3ONR1R2CHCH2CH2NR1R2SXCH2CH2CH2NR1R2NSR3FCH(CH2)3FNR1R2作用神经系统的药物29作用神经系统的药物•镇定催眠药Seda

tive-hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist•抗精神病药antipsychoticdrug

s经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs•抗抑郁药antidepressantdrugs•抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs•抗帕金

森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs•抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物30抗抑郁药Antidepressantdrugs抑郁症：情绪低下，强烈的悲伤失望，自杀倾向；或狂躁不安，活动异常全

球第4大疾患，发病率>5%，2020可能成为第二大疾病机制：可能是单胺类功能失调。神经递质：5-HT和去甲肾上腺素NE，被神经末梢突触前部囊泡重摄取而含量降低。去甲肾上腺素功能亢进→躁狂症；低下→抑郁症•1950s

:抗结核药异烟肼副作用，抑制MAO，肼类抗抑郁药→三环类•1970s:5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors（EliLily）•2000s:去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptake

inhibitors,去甲肾上腺能和特异性5-HT重摄取抑制剂作用神经系统的药物31单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors异丙烟肼Iproniazid异烟肼Isoniazi

dNCONHNHCH(CH3)2NCONHNH2托洛沙酮Toloxatone吗氯贝胺MoclobemideNOOHOCH2CH3ClCONHCH2CH2NO选择性MAO－A可逆抑制剂肺结核病人服用isonizid情绪明显提高。→强烈的MAO抑制剂：抑制NE、肾上腺素、D

A，5-HT的代谢失活毒性大副作用多MAO-A与NE,5-HT代谢有关。作用神经系统的药物325－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitorsCX(CH2)4OCH3NOCH2CH2NH2OF3CC

HCH2CH2NHRR＝CH3氟西汀FluoxetineR＝H去甲氟西汀DemethylfluoxetineX=Cl氯伏沙明ClovoxamineX=CF3氟伏沙明FluvoxamineClClNHCH3舍曲林Sertral

ineNCH2CH2NH茚达品Indalpine抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高在突触间隙浓度，选择性强F=100%，t1/2=70h药物积蓄、排泄缓慢不改变心脏传导，适合老年人；预防复发作用神经系统的药

物33OONHOFONNFCH3CH3NCH3OCH3CH3OHNNCH3CH3CH3NNNClNNO帕罗西汀paroxetinecitalopram第二代抗抑郁药TrimipramineTrazodone直接作用在5-HT2Venlafaxine首个5-HT、NE双重摄取的抑制作用SSRI

作用神经系统的药物34去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）药名R1R2Remark丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪电子等排地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3Imipramine活性代谢物氯米帕明Clomipra

mineCl(CH2)3N(CH3)2也抗焦虑，抑制5-HT重摄取曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2852NR1R21346791011作用神经系统的药物35CH(CH2)

2N(CH3)2OCH(CH2)2N(CH3)2CH2(CH2)2NHCH3阿米替林Amitriptyline多塞平Doxepin普罗替林ProtriptylineONClNHNCH2CH2CH2NHCH3

马普替林Maprotiline阿莫沙平AmoxapineNNONClCH3脱甲基化Loxapine氯氮平类似物选择性NE重摄取抑制剂对5-HT无作用Nortiptyline为Amitriptyline的脱甲基代谢物治疗焦虑性抑郁a2肾上腺素受体阻断剂NNNCH3米氮

平Mirtazapine，唯一的去甲肾上腺素能与特异性5-HT能抗抑郁药(1990s)促进NA,5-HT的释放，新药理学特性作用神经系统的药物36抗焦虑药NNNNNOO焦虑症：持续性的情绪紧张、惊恐不安，常伴有自主神经功能障碍常见抗焦

虑药：Diazepam,Nitrazepam,Clonazepam,Oxazepam,Lorazepam,TrizaolamBuspirone：特异性5-HT1A受体激动剂F~100%,t1/2=2~3h无镇静催眠作用，无中枢性

肌肉松弛作用，无嗜睡SNOOOCH3ClNOONNNNHHChlormezaone15min见效Tandospirone:异吲哚类，选择性激动脑内5-HT1A受体，广泛性焦虑，有嗜睡副作用作用神经系统的药物37作用神经系统的药物•镇定催眠药Sedativ

e-hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist•抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantip

sychoticdrugs•抗抑郁药antidepressantdrugs•抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs•抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs•抗阿尔茨海默病药Anti-Alzh

eimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物38抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs帕金森病又称震颤麻痹，临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，此外尚有知觉、识别及记忆障碍等。病因：现认为因纹状体内缺乏多

巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。正常时多巴胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而

胆碱能神经功能相对占优势，→帕金森病的张力增高ONH2OHOHTHOHOHNH2OOHDCOHOHNH2COMTOHONH2CH3AD,MAOOHOHOOHCOMTOHOOOHCH3DBHOHOHNH2OHtyrosinelevodopadop

amineTH:tyrosinehydroxylaseDC:aromaticL-aminoaciddecarboxylaseMAO:monoamineoxidaseDBH:dopamine-hydroxylaseCOMT:Cate

chol-O-Methyltransferase药物靶点??多巴胺替代物多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂酶抑制剂抗胆碱药作用神经系统的药物39ONH2OHOHOH左旋多巴levodopapKa=8.72，为多巴胺的生物前体>95%被外周组

织DC→dopamine→副作用DopaminepKa=10.6,不能过BBBDDI:VitamineB6是DC的辅酶DopaminereplacerOOHOHOHNHCH3NH2ONHNHOHNH2OHOHOHPeripheralDecarboxylaseinhibitors卡比多巴

carbidopa苄丝肼benserazide增加循环中的左旋多巴5~10X，与其合用NMDAreceptorantagonists：防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元NH2CH3CH3OFFFSNNH2美金刚memantine非特异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，选择性

差利鲁唑Riluzole：谷氨酸能递质抑制剂1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的PD病人运动徐缓作用神经系统的药物40DopaminereceptoragonistsDA与DA受体结合

发挥生理作用，分两个家族：D1,D5：位于突触后D2，D3，D4选择性激动D2受体发挥作用NHNHNOBrCH3HNONOOOHCH3CH3CH3CH3HNNHSCH3CH3HHHNOHOHCH3HNSNH2NHCH3NHONCH3C

H3溴隐亭Bromocriptine半合成的麦角生物碱培高利特PergolideD1部分激动剂D2完全激动剂，t1/2=30h阿扑吗啡apomorphineD1/2激动剂，包含DA的优势结合构象罗匹尼罗ropinirole非麦角碱类D2/3受体激动剂首过效应严

重F=50%普拉克索PramipexoleD2/3受体完全激动剂F=90%NSNNH2CH2他利克索Talipexole选择性肾上腺素a2/D2激动剂，优于溴隐亭作用神经系统的药物41EnzymesInhibitor

sCHNCH3CH3NHCHNOOHCH3N+OHOHOO-NONCH3CH3O-ON+OHOHOCH3司来吉兰Selegiline高度选择性的MAO-B抑制剂雷沙吉兰Rasagiline第二代高度选择性的MAO-B抑制剂早期PD一线用药代谢产物具有神经保

护作用FusaricacidDBH的强效抑制剂EntacaponeCOMT抑制剂TolcaponeCOMT抑制剂，同时在外周和中枢抑制COMT，+左旋多巴治疗PD晚期作用神经系统的药物42OtherDrugs抗胆碱药：P

D是由于DA和Ach平衡被打破抗胆碱药现为PD的二线药物NOHBenzhexolNOHNOHONCH3procyclidineBiperidenebenzatropineNCH3CH3Amitriptyline:抗抑郁药，治疗精神抑郁的P

D患者NCH3CH3CH3Budipine：抑制多巴胺的再摄取作用神经系统的药物43作用神经系统的药物•镇定催眠药Sedative-hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-

benzodiazepineGABAAagonist•抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs•抗抑

郁药antidepressantdrugs•抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs•抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs•抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs作用神经系统的药物44抗阿

尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugsCharltonHeston&RonaldReaganBothlaterdevelopedAD!!!老年痴呆症：器质性脑损伤→智能障碍，记忆力、判断力、抽象思维能力丧失1.脑血

管性老年痴呆2.AD:占50~70%，10~20年因并发症死亡。〉65岁：5%；〉85岁：~50%3.混合型26.6Msuffersworldwidein2006A异常沉积学说：被a分泌酶水解→可溶性Amyloidprecur

sorprotein；极少部分APP经/分泌酶水解→A碎片聚集形成老年斑APP基因突变/过表达→Ab异常沉积→细胞膜被破坏较早的胆碱能损伤学说：AD的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶/乙酰胆碱酯酶活性下降→Ach的运输、合成、释放、摄取减少→学习/记忆力衰退作用神经系统的

药物45tauhypothesis:hyperphosphorylatedtaupairswithotherthreadsoftautoformneurofibrillarytanglesinsidenervecellbodies.The

microtubulesdisintegrate,collapsingtheneuron'stransportsystem.Thismayresultfirstinmalfunctionsinbiochemicalcom

municationbetweenneuronsandlaterinthedeathofthecells.作用神经系统的药物46AcetylcholinesteraseInhibitorsNNH2NHONH2CH3CH3ONOOHC

H3CH3Tacrine:第1代AChEI肝毒性较大，现已被Donepezil/Rivastigmine取代我国研制的天然提取物石山碱甲Huperzine-A，FDAPhaseII/III；国内上市Galanthamine:AChEI/乙酰胆碱M1受体激动剂雪花莲球茎/水仙提取的生物碱NOCH

3OCH3OOONCH3CH3NCH3CH3CH3Donepezil，高选择性/可逆AChEIt1/2=70~80h，脑内AChE抑制作用=1000X外周Rivastigmine抑制脑内乙酰/丁酰胆碱酯酶AChE氨基甲酰化的AChE水解速度很慢作用神经系统的药物4

7OtherDrugsOFOHCH3Flurbiprofen，抑制分泌酶活性ClinicalTrialNNOSNCH3CH3Xanomeline:Phase??M1/4激动剂，M5拮抗剂Sideeffect?NH2CH3CH3Memantine，优先结合NMDA受体抑制兴奋

性氨基酸的神经毒性UnmetmarketinAD$$$$作用神经系统的药物48