【文档说明】组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药培训课件.ppt，共(38)页，872.814 KB，由小橙橙上传

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组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药定义：组胺是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式（III)存在。基本概念HNNNH2αβπτ2

3514NNHNH2αβπτ23514HNNHNH2IIIIII80%4(5)-(2-氨乙基)咪唑2组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药•体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具

有活性。•组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们均为G蛋白偶联受体，生理作用各不相同•抗组胺药（anti-histamines）通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。基本概念3

组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药粒细胞肥大细胞IgE抗原组胺磷脂酶H1受体拮抗剂H1受体过敏反应其他过敏介质过敏介质释放抑制剂IgE：免疫球蛋白：抑制作用过敏发生机制与组胺H1受体被激活胞内Ca+浓度

增加血管舒张、毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出局部红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩等无活性组胺•拮抗组胺H1受体-----抗过敏4组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药拮抗组胺H2受体-----抗胃酸胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图ATPMR[Ca2+]HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组

胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用•H2受体兴奋时能促进胃酸分泌•在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）

受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。5组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药拮抗组胺H2受体-----抗胃酸ATPMR[Ca2+]HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPP

GRGR蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（cAMP）浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶

参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将H+泵出细胞外，分泌胃酸。6组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物一、经典的H1受体拮抗剂—第一代二、非镇静H1受

体拮抗剂—第二代三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系7组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类OON早在1933年，法

国人Bovet在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。哌罗克生NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2NRR'Ar'ArCHCH2CH2N

R'RAr'Ar8组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始1、乙二胺类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCH2NCH2CH2NCH3CH3◆芬苯扎胺1943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；◆活性

高，毒性较低。芬苯扎胺CH2NNCH2CH2NCH3CH3CH2NNCH2CH2NCH3CH3S曲吡那敏西尼二胺1946年发现优于曲吡那敏9组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始1、乙二胺类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCH2NCH2CH2NCH3C

H3芬苯扎胺CHClNNCH3CHClNNCH2C(CH3)3氯环力嗪布克力嗪◆将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。CHClNNCH2CH2OCH2COOH*引入亲水性基团羧甲

氧基西替利嗪是抗焦虑药羟嗪的羧酸代谢物两性，不易透过血脑屏障，大大减少了镇静作用，非镇静H1受体拮抗剂第二代第三代左旋R型活性更强不良更少10组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始2、氨烷基醚类CHOCH2CH2NRR'Ar'ArNCH2CH2

NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2N(CH3)2·HCl盐酸苯海拉明1943年◆具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。◆有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。◆有嗜睡和中枢抑制副作

用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明。11组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始2、氨烷基醚类CHOCH2CH2NRR'Ar'ArNCH2CH2NArCH2Ar'R'R

CHOCH2CH2N(CH3)2·HCl盐酸苯海拉明1943年CHOCH2CH2NH(CH3)2·NNNNOOCH3CH3Cl8-氯茶碱（中枢兴奋药）形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用茶苯海明常用抗晕动病药又名晕海宁、乘晕宁嗜睡和中枢抑

制副作用12组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始2、氨烷基醚类CHOCH2CH2NRR'Ar'ArNCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2N(CH3)2·HC

l盐酸苯海拉明1943年CHOCH2CH2NH(CH3)2·NNNNOOCH3CH3Cl茶苯海明嗜睡和中枢抑制副作用NCHOCH2CH2N(CH3)2Cl*卡比沙明抗组胺活性增强R>SNCCl*OCH2CH2CH3NH3C*氯马斯汀

是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药起效快、作用强13组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2NRR'Ar'Ar

CHCH2CH2NR'RAr'Ar14组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂—抗过敏3、丙胺类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2NRR'Ar'ArCHCH2CH2NR'RAr'ArNCHCH2CH2N(CH3)2

非尼拉敏NCHCH2CH2N(CH3)2ClNCHCH2CH2N(CH3)2Br溴苯那敏◆这三个药物的H1受体优映体均为S（+）体◆后两者的抗组胺作用强而持久。临床以外消旋体供药氯苯那敏扑尔敏15组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗

溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂—抗过敏3、丙胺类改造NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2NRR'Ar'ArCHCH2CH2NR'RAr'ArNCH3HNCNCH3CCH2NHCHCHHOOC阿伐斯丁❖吡

啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受体。E>Z曲普利啶在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（E>Z型）。活性与氯苯那敏相当优先基团在双键同侧的为Z构

型，在双键异侧的为E构型16组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2NRR'Ar'ArCHCH2CH2NR'R

Ar'Ar17组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2NRR'Ar'ArCHCH2CH2NR'RAr'Ar两个芳环通过不同基团Y在邻位相连NSNCH

3CH3CH3异丙嗪◆其盐酸盐称非那根,为吩噻嗪类H1受体拮抗剂。◆抗组胺作用比苯海拉明强而持久◆镇静副作用较明显。18组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类NSNCH3CH3CH3异丙嗪SClNCH2CH2HH3C

H3C氯普噻吨◆反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的17倍，强于顺式异构体。◆顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为抗精神病药。氯丙嗪抗精神病19组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡

药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类NSNCH3CH3CH3异丙嗪氯普噻吨氯丙嗪抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病NCH3赛庚啶◆抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。可

治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。◆有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症20组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1

受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类NSNCH3CH3CH3异丙嗪氯普噻吨氯丙嗪抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病NCH3赛庚啶比氯苯那敏和异丙嗪强NCH3OS酮替芬◆临床上用其富马酸盐。◆既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用

，对内源性及外源性哮喘有防治作用。◆有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。21组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类NSNCH3CH3CH3异丙嗪抗组胺氯普噻吨氯丙嗪抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式E型抗组胺顺式Z型抗

精神病NCH3赛庚啶比氯苯那敏和异丙嗪强NCH3OS酮替芬NNCH3◆临床上用其马来酸盐。◆其H1受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏的3.4倍。阿扎他啶22组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始4、三环类NSNCH3

CH3CH3异丙嗪抗组胺氯普噻吨氯丙嗪抗精神病SClNCH2CH2HH3CH3C反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病NCH3赛庚啶比氯苯那敏和异丙嗪强NCH3OS酮替芬NNCH3阿扎他啶NNCOOC2H5Cl氯雷他啶◆为强效及长效H1受体拮抗剂◆选择性地对抗外周H1受体，因

而对中枢神经无抑制作用，为非镇静性H1受体拮抗剂。◆临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。23组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始经典的H1受体拮抗剂缺点：◆均具有较高的脂溶性，易于通过血脑

屏障而进入中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用；◆对H1受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多；◆多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加

明显。25组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代•80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点。◆设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性OHNHOC(CH3)

3*特非那定心脏不良反应撤市◆是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的。◆其抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中枢神经抑制作用。◆临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。FC(CH2)3ONR1R226组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药OH

NOHOHNHCOOH非索那定二苯基-4-哌啶甲醇OHNHOC(CH3)3（有活性）（无活性）特非那定的代谢：二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代特非那定◆1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物中发现的。◆为有效的非

镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。◆第三代H1受体拮抗剂。27组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药特非那定的改造：二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代OHNHOC(CH3)3*特非那定心脏不

良反应撤市OHNHOCH3COOHCH3非索那定NHOC(CH3)3*CHO◆是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，◆比特非那定更有效，且作用持续时间更长。◆可治疗各种过敏性疾病。

依巴斯汀28组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药特非那定的改造：二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代OHNHOC(CH3)3*特非那定心脏不良反应撤市OHNHOCH3COOHCH3非索那定NHOC(CH3)3*CHO依巴斯汀NCH3ONHNNF◆为强效、长效

的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。◆不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂。◆适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。阿司咪唑已撤市，因不良反应29组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药NHONHNNF去甲阿司

咪唑HNNHNNF诺阿司咪唑NCH3ONHNNF①②①②二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代阿司咪唑的代谢代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍，已开发成新药上市。阿司咪唑30组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃

疡药NHONHNNF去甲阿司咪唑HNNHNNF诺阿司咪唑NCH3ONHNNF①②①②二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代阿司咪唑NNNNCH2CH2OEtCH3HHHOOCCOOH.2富马酸依美斯汀与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似，具较强的选择性和竞争性H1受体拮抗作用，起

效快，抗胆碱和抗5-HT等中枢副作用较弱。31组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药NHONHNNF去甲阿司咪唑HNNHNNF诺阿司咪唑NCH3ONHNNF①②①②二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代阿司咪唑NNNNCH2CH2OEtCH3

HHHOOCCOOH.2富马酸依美斯汀NNFNNCH3HNNO咪唑斯汀强效、高度专一性地作用于H1受体32组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代FNHCOOHHCH3NC左卡巴斯汀NBrCH3NHNHNONCH3替美斯汀NSNNNNH2美喹他嗪依匹斯汀三环类的非镇静H1受

体拮抗剂33组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。34组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药第三代H1受体拮抗剂◆优点：对H1受体的选择

性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。包括：第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定、诺阿司咪唑，还有一些是第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。OHNHOCH3COOHCH3非索那定诺阿司咪唑

FNHCOOHHCH3NC左卡巴斯汀左西替利嗪NNOOHOCl35组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系H1受体拮抗剂的基本结构X(CH2)nNR2R1Ar1Ar2芳环叔胺连接部

分1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2NRR'Ar'ArCHCH2CH2NR'RAr'Ar经典，第一代：36组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药三、组胺H1受体拮抗剂

的构效关系H1受体拮抗剂的基本结构X(CH2)nNR2R1Ar1Ar2芳环叔胺连接部分第二代：OHNHOC(CH3)3*OHNHOCH3COOHCH3特非那定非索那定NHOC(CH3)3*CHO依巴斯汀NC

H3ONHNNF阿司咪唑诺阿司咪唑左西替利嗪NNOOHOCl第三代：37组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系H1受体拮抗剂的基本结构药效基团模型研究X(CH2)nNR2R1Ar1Ar2芳环叔胺连接部分不同药

物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。38组胺受体拮抗剂和抗过敏和抗溃疡药