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注射剂药品与包装材料相容性试验广东省医疗器械质量监督检验所广东省食品药品监督管理局包装材料容器检验中心检验室主任雷秀峰020－66602662Leixf@139.com注射剂药品与包装材料相容性试验主要内容◼相关法规与文件◼试验目的与原则◼评价方法与条件◼审评要求及存在的问题注射剂药品

与包装材料相容性试验相关法规与文件➢中国药典稳定性试验指导原则➢SFDA药包材注册申报资料形式审查要点➢YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则➢ICH药品注册的国际技术要求注射剂药

品与包装材料相容性试验◼要求提供本资料的文件➢《直接接触药品包装材料和容器管理办法》附件2.附件3.附件5附件2:药包材生产申请资料要求申报资料目录◼（一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。◼（二）国家食品

药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。◼（三）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。◼（四）申请企业营业执照。◼（五）申报产品生产、销售、应用情况综述。

◼（六）申报产品的配方。◼（七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。◼（八）申报产品的质量标准。◼（九）三批申报产品的生产企业自检报告书。◼（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究

资料。◼（十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。◼（十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明。附件3:药包材进口申请资料要求申报资料目录◼（九）与采用申报产品包装的药品共同进行的稳

定性试验。附件5:药包材补充申请资料要求➢十.采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料1.变更药包材注册证所载明的“规格”项目4.变更药包材配方中原料产地5.变更药包材生产工艺6.变更药包材配方中的添加剂等关于相容性与稳定性◼两种试验是不同的，但是相关的。◼试验的选择应通过相容性

试验进行药包材的选择验证应通过药物稳定性试验对选择加以确认审评中发现:申报资料概念混淆，多为题目为相容性，内容为稳定性药包材与药物相容性试验◼定义:为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验。这种试验为选择合适的包装材料提供了方法

和依据。药包材与药物相容性试验◼目的：为保证药物的安全有效，选择合适的药品包装材料。一、药包材与药物相容性试验◼原则:是在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保

持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。稳定性试验◼定义:为考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律而进行的试验。这个试验为药品的生产、包装、贮存、运输条件及有效期的建立提科学的依据。稳定性试验◼目的:为保证药物的安全有效,选择适合药品剂型、处方、生产、包装、贮存、运输条件与有效期

。稳定性试验◼原则:(基本要求)是采用合成工艺路线、方法步骤、制剂处方、工艺、规格及包装与上市产品一致的药品,按规定的考察时间、项目、批数、批量及试验条件,照法定的药品质量标准(或采用专属性强、准确、精密、灵敏

并经验证的方法)、研究考察药物质量随时间的变化情况(尤其对降解产物及其他与药物相关的重点考察项目),从而使药物在效期内的安全有效得到证实。➢被评价的药物与药包材首先应符合相应的质量标准➢被评价药物的包装应为上市包装评价前提评价内容◼相容性:➢药包材的保护功能和承受能力。➢药包材是否与药物发生生物、

化学、物理意义上的反应。➢药包材在药物有效期自身的稳定性。◼稳定性:➢药物在有效期内的稳定性。➢在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上改变。1.根据药包材的性质2.根据药品制剂的性质3.建立新的试验方法评价方法评价方法1.根据

药包材的性质常用药包材材料有:✓塑料✓玻璃✓金属✓橡胶•新材料(未曾在中国境内使用的药包材)评价方法◼药包材考察项目选择依据➢YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则➢SFDA药包材注册申报资料形式审查要点➢SFDA药品包装相关标准评价方法◼塑料材料的重点考察项目:➢

双向穿透性（溶剂，水分、气体及挥发性药物的渗入与透出等）➢溶出性（塑料添加剂的溶出；有害金属元素的释放）➢吸附性（塑料对药物的吸附、转移）➢化学反应性（与溶剂的作用及加工时分解物对药物的影响）➢微粒（塑料容器制备不良产生）➢密封

性评价方法◼玻璃材料的重点考察项目:➢玻璃中碱性离子的释放-药液的pH➢有害金属离子向药物制剂的释放➢不溶性微粒（含脱片）➢药物与添加剂的被吸附性－药物有效性➢有色玻璃的避光性评价方法◼橡胶材料重点考察项目:➢溶出性（有害添

加物的溶出与释放）➢吸附性（对药物的吸着）➢不溶性微粒（填充料在溶液中的脱落及制备不良产生微粒）➢化学反应性等评价方法◼金属材料的重点考察项目:➢药物对金属的腐蚀➢金属离子对药物稳定性的影响➢金属覆盖层是否

有足够的惰性评价方法◼新材料的重点考察项目➢相容性试验•关注点：吸附迁移➢稳定性•关注点：药品各项检测值的变化包装条件的影响2.根据药品制剂的性质药品考察项目的选择依据：◼中国药典2010年版附录ⅪⅩC稳定性试验指导原则“三、稳定性重点考察项目”规定:原料药及主要制剂的

重点考察项目见附表,表中未列入的项目与剂型,可根据剂型及品种的特点制定。即采用的药品质量标准项下规定的项目(注意包括“应符合注射剂项下的有关规定”)评价方法注射剂重点考察项目◼性状◼含量◼pH值◼可见异物◼有关

物质◼无菌◼剂型项下规定项目：装量、装量差异、渗透压摩尔浓、不溶性微粒、细菌内毒素或热原评价方法◼关于考察项目➢药品与药包材的性状、外观与其质量间有一定的联系，一般可对产品的质量作出初步的评价➢鉴别项对中药复方制剂(特殊性)的质量控制与评价尤为重要➢检查

项下的内容，强调了对其物理、化学、生物等方面的安全性、有效性和纯度的评价➢含量测定的考察值，可以提示药品发生的变化是否显著➢总之,重点考察项目不可缺项,药物发生的每项变化都可能与药包材的包装条件及相互作用相关,都应特别关注.评价方法◼关于考察项目例如

:【性状】检查－稳定性与贮藏条件及包装材料的性质、形式相互关联;性状项下所显示的变化与其内在质量也是密不可分。➢复验1：维生素C片－性状颜色描述易分歧(略带淡黄色),故质标又设〔检查〕溶液的颜色,规定A不得超过0.

07,其黄色加深由化学变化引起，说明部分有效成分已氧化为有毒物质。评价方法◼关于考察项目➢复验2：盐酸雷尼替丁胶囊－性状易潮解霉变,呈棕色块状物，导致含量也已明显下降达15%。➢复验3：维生素B12片－性状具强引湿性,吸湿后;UV鉴别550nm波长处的最大吸收消失,说明原分子结构已

发生改变;随之含量降为75．8％，证明已影响到药品的内在质量。评价方法3、建立新的试验方法有必要时应建立新的试验方法，应进行方法学的研究，并保存相应数据评价方法3.建立新的试验方法例1:新包装材料用于注射剂、滴眼剂、等◼应关注相容性试验:➢聚合物添加剂➢单体

、起始物质、降解产物➢药品接触材料中物质残留量的数据➢样品化学组成、物理组成➢方法的检测限、精密度、回收率与试验结果.评价方法3．建立新的试验方法例2：注射用粉液双室袋药物稳定性试验方法的建立➢除符合一般的考察原则及方法条件外➢注意本包装内液体与固体药物的分别考察条件➢双室袋虚焊开通前药物各时间

点的全项考察数据➢虚焊开通混合后不同时间点相关项目的考察数据➢注意虚焊用黏合剂的安全性考察相容性试验◼光照试验◼加速试验◼长期试验◼特别要求试验◼过程要求试验◼必要时应考察使用过程的相容性试验稳定性试验◼影响因素试验包括:1.高温试验2.

高湿度试验3.强光照射试验4.需研究：PH值、氧及其他条件的影响,分解产物的分析方法,创新药物分解产物性质的分析◼加速试验◼长期试验影响因素试验－试验条件比加速试验更激烈◼目的：1.原料药：探讨药物固有的稳定性；了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；为制剂工艺生产、包

装、贮藏条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。影响因素试验◼2.制剂首先查阅原料药的稳定性资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响；在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，进行必要的稳定性影响因素试验；同时考察包装条件

。影响因素试验◼试验条件（一般情况）:时间为10天；第5天和10天分别取样检测◼高温试验60℃◼高湿试验25℃；90±5％◼光照试验4500LX±500LX关注点：药物的稳定性及包装条件注:光照试验与相容性试验条件相同，但其关注的

是药物与药品包装材料的变化.加速试验◼定义:是在加速条件下进行的试验。◼目的:通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。加速试验◼一般情况(温度/RH)时间周期:6个月➢中国药典2010版40±2℃/7

5±5％➢SFDA(普通固体制剂)40±2℃/75±5％➢YBB(泡罩铝箔)40±2℃/90±10％➢ICH(一般制剂)40±2℃/75±5％加速试验◼特殊制剂时间周期:6个月➢中国药典2010版(乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒)

30±2℃/65±5％➢SFDA(乳剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及颗粒塑料瓶装口服和外用溶液剂)30±2℃/60±5％➢YBB(注、眼、悬)25±2℃/20±5％(铝塑、泡罩)25±2℃/90±10％加速试验◼对温度特别敏感的药物时间周期:6个月➢中国药典2010版25±2℃/60

±10％➢SFDA25±2℃/60±10％➢YBB25±2℃/60±10％➢ICH(拟冷藏)25±2℃/60±5％(参考值)加速试验◼对包装在半透性容器中的药物时间周期:6个月➢中国药典2010版40±2℃/25±5％(液体)➢SFDA(塑料袋及瓶装注射液,塑

瓶装滴眼和滴鼻剂)25±2℃/20±2％➢YBB(塑料半透)40±2℃/20±2％➢ICH40±2℃/不超过25％长期试验◼定义:是在接近药品的实际贮存条件下进行的试验。◼目的:为制定药品的有效期提供依据。长期试验◼

一般情况时间周期:12个月➢中国药典2010版25±2℃/60±10％或30±2℃/65±5％➢YBB25±2℃/60±10％➢ICH25±2℃/60±5％(Ⅱ气候带)长期试验◼对温度特别敏感的药物时间周期:12个月➢中国药典2010版6±

2℃➢YBB6±2℃/60±10％➢ICH(拟冷藏)5±3℃(拟冷冻)-20±5℃长期试验◼对包装在半透性容器中的药物(℃/RH％)➢ICH➢时间周期:12个月25±2℃/40±5％或30±2℃/35±5％由申请者

决定说明:采用前者为长期试验条件时,中间试验条件为30±2℃/65±5％(时间周期:6个月)特别要求试验(相容性)◼本试验主要对象为塑料包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装等以考察水份是否会透过包装逸出或渗入。➢在温度25℃±2℃、相对湿度为20%±5%

。➢在温度25℃±2℃、相对湿度90%±10%条件下放置1、2、3、6月。➢要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。过程要求试验➢整个试验药物应与包装充分接触,并摸拟实际使用状况。➢如注射剂、软膏剂、溶液剂应倒置及側放。➢多剂量包装应进行多次开启。使用过程试验◼必要时应考察临用时

配置和使用过程的变化情况试验条件◼试验条件小结：◼相同点➢相容性与稳定性试验所规定的条件均一致。（即多容器及普通制剂的光照、加速与长期试验条件均一致）。◼不同点:➢半透性容器及特殊制剂的试验条件，多表现在分类的粗细程度上的差异。试验条件◼建议首选中国药典2010年版附录规定的试验条件➢中国药典20

10年版与其它文件相比，定稿时间最晚➢SFDA审查要点明确规定:试验药品的稳定性考察项目设置及试验时间取样点应与中国药典2010年版附录ⅩⅨC相符➢另参考ICH试验条件时注意国际气候带的选择试验条件◼审评原则:企业申报资料凡采用有效法定文件规定的试验条件进行考察的，均予

可。申报资料技术审评要求及存在的问题(稳定性)◼要求:13号令第十一条指出:“申请药包材注册所报送的资料必须完整,规范,数据真实可靠,申请人应当对其申报资料内容的真实性负责。”◼问题:➢部分资料欠完整

、规范。➢个别资料数据欠真实。申报资料技术审评要求及存在的问题◼要求:本资料应为原件;并加盖申报单位的公章。◼问题:➢提供为复印件➢未盖章申报资料技术审评要求及存在的问题◼要求:➢应提供规范的药包材与药品名称➢应为经法定

标准检验合格的药包材与药品➢申报的品种与试验资料应一致◼问题:➢不一致:如申报品种为注射液用包材，却提供了包装的滴眼剂的试验资料，申报资料技术审评要求及存在的问题◼要求:➢出具试验数据的单位应具备药品检验资质➢应有该单位的签名与红章◼问题:➢不具备药检资质,资料

不被认可.➢未签名与盖章,不能证明本试验数据的有效性申报资料技术审评要求及存在的问题◼要求:➢应提供规范的药包材与药品批号，明确药包材与药品规格➢满足药包材与药品的批数➢注明考察时药包材与药品批号的对应关系◼问题:➢用代号表示批号。➢批数不足。➢药包材与药品批号的资料对应混乱。◼要

求:➢应提供药品质量标准复印件，加盖出具试验数据单位的公章。➢应说明药品质量标准的类型及编号。➢考察用药品与所附质量标准应一致。◼问题:➢质量标准为打印件,无标准类型与编号,无法确认标准来源与合法性。➢考察用药品与所附质量标准不一致(如考察资料

为Vc银翘片，而所附标准为复方氨酚穿心莲片)申报资料技术审评要求及存在的问题申报资料技术审评要求及存在的问题加速试验与长期试验◼要求➢应提供试验用仪器设备信息➢要明确考察条件,选择值要正确，应提供具体的温度与相对湿度数据。➢取

样时间要规范，加速试验(0、1、2、3、6月)，长期试验(0.3.6.9.12月),均应给出具体的试验日期（如第2个月：某年某月某日）➢考察项目要齐全，不得随意减少或改变药品质量标准规定的项目，如增加项目随附

方法及来源。➢应按各项标准规定提供规范的考察数据。➢应提供试验用新方法的研究资料申报资料技术审评要求及存在的问题◼加速试验与长期试验➢问题:➢未提供考察条件或选择条件错误。➢信息不全,无具体考察日期(年月日),只有01236月。➢考察时间不足;取样点不规范;无0

月数据。➢考察项目不全,多缺少各剂型项下应检查的项目与中药制剂的鉴别与微生物限度考察结果。➢包材使用不正确（如：聚酯/聚丙烯复合膜袋包清凉油）致含量下降数值已属明显变化，仍来申报。➢试验结果用“合格”“符合规定”代替应申报的具体数值，看不到数据变化的趋势，反映不出试验信息。➢资料数据

变化与理论及实际情况相反。－失水反稀➢两个不相关注册号的试验数据完全一致,欠真实。申报资料技术审评要求及存在的问题◼特别要求试验◼要求:➢特别要求试验要提供倒、侧置使药液充分接触的数据➢条件选择要正确◼问题:➢无倒、侧置试验数据,试验不规范。➢条件选择

不正确,或相反,试验数据无意义。例如：塑料包装的眼药水，注射剂，混悬液等液体制剂：－考察水分透过包装溢出的情况,采用25±2℃，90±10%6个月铝塑泡罩：－考察水分透过包装的渗入情况,采用25±2℃，20±5%，6个月，申报资料技术审评要求及存在的问题◼对温度

特别敏感的药物◼要求:➢注意试验条件的选择◼问题:◼试验条件选择错误,考察无意义。申报资料技术审评要求及存在的问题◼过程要求试验◼要求➢要充分接触➢多剂量包装要进行多次开启例一:氯化钠注射液◼氯化钠注射液-药品为输液产品◼输液产品：静脉输液，即供静脉滴注用的大体积注射液--属于要求更严格的剂型例一

:氯化钠注射液◼无菌、热源、不溶性微粒、等渗、粒度、稳定性等◼液态介质、灭菌要求、可见异物（大于50微米）、不溶性微粒、稳定性关注点为本剂型项下规定项目例一:氯化钠注射液◼溶液型输液产品不溶性微粒：≥1

00ml，10微米以上不得过25粒/ml，25微米以上不得过3粒/ml◼输液产品用包材不溶性微粒：5微米以上不得过100粒/ml，10微米以上不得过10粒/ml，25微米以上不得过1粒/ml输液产品的微粒要求例一:氯化钠注射液◼瓶+塞+盖◼袋+接口+组合盖（

内盖+垫片+外盖）输液产品用包材的组成例一:氯化钠注射液玻璃瓶及配件（铝盖铝塑组合盖胶塞）◼塑料输液瓶及配件（组合盖）◼输液袋及配件（组合盖接口）输液产品用包材的材质例一:氯化钠注射液稳定性考察内容1.品种名称2.出具数据的单位名称3.

药包材批号4.药品名称5.药品批号6.药品质量标准，类型及编号例一:氯化钠注射液7.试验条件及时间➢加速试验✓玻璃瓶包装40±2℃，75±5%（可不要求RH）；0.1.2.3.6.月，倒置✓塑料输液瓶或输液袋包装40±2℃，20±2%；0.1.

2.3.6.月，倒置➢留样观察试验25±2℃，60±10%；0.3.6.9.12月，倒置例一:氯化钠注射液8.考察项目(玻璃瓶包装)•性状可见异物紫外吸收•鉴别不溶性微粒胶塞的外观•PH无菌容器的变化•重金属细菌内毒素塑料容器与药物相容性•含量测定•注意相

容性试验中：输液产品、抗生素粉针产品与药用胶塞的选择！例一:氯化钠注射液9．试验结论：对试验数据的变化情况进行分析并对稳定性（药物相容性）考察做出结论性意见。例二:薄荷桉油含片〔Ⅱ〕◼易挥发性药物选择塑料瓶为包装材料—应严格进行评价➢复验4：薄荷桉油含片（Ⅱ）曾用名四季润喉片药品批号20

070502、20070701;070602、070201生产企业JXWSH药业有限公司;JXJY药业有限公司供样单位HN食品药品检验所检验目的复验检验项目性状检验依据国家药品标准地标升国标第七册送验日期2008

.11.6;2008.11.18原检验结论不符合规定例二:薄荷桉油含片〔Ⅱ〕【处方】每片：薄荷油0.0007ml桉油0.0008ml薄荷脑1mg辅料适量【类别】消毒防腐药【贮藏】密封，在干燥处保存【有效期】暂定2年例二:薄荷桉油含片〔Ⅱ〕例

二:薄荷桉油含片〔Ⅱ〕◼复验结论：➢本品为带有橘黄色块斑的淡黄色片，片与片之间有粘连，且边缘缺损不光洁，并有碎片；有薄荷油、桉油特臭，不符合规定。➢标准规定：应为淡黄色或橘黄色片，有薄荷油、桉油特臭。另1A附录片剂项下规定

:片剂外观应完整光洁,色泽均匀,有适宜的硬度和耐磨性.例二:薄荷桉油含片（Ⅱ）◼制药企业提出置疑--“样品变化巨大,该样品有被破坏的嫌疑!”究竟谁破坏了样品?➢药品生产企业？➢药包材生产企业？➢药品监督部门？➢贮存不当!？-抽自不同单位,且多批号

？◼分析药品变化情况,可能为药包材选择不当◼建议：先进行相容性试验（特别要求试验与包材比对试验）,再下结论。结束语◼药包材与药物相容性试验以及药物稳定性试验,事关人们用药安全有效,关注她,在某种意义上来说就是关注身体健康,关注生命安全,真诚希望各有关企业认认真真按文件的规定和要求去完

成考察,提供出更完善更规范更真实的信息,让我们的工作更上一层楼!请批评指正谢谢大家！