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化学药物注射剂特殊毒性研究的考虑要点和常见问题分析主讲人：李真讲习班成员：王庆利、文宇、张杰康彩练、黄芳华药品审评中心2004.61一、前言二、基本原则★三、关注的几个要素★四、要求五、结果的评价和应用★六、常见问题及分析★七、总结主要内容2前言•定义•产生原因•研究内容•

研究目的•本讲目标3定义•刺激性是指注射剂给药后对注射部位产生的可逆性炎症改变•过敏性（变态反应或超敏反应）是指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，常分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型•溶血性是指注射剂引起的血管外或

血管内溶血和红细胞凝聚等反应，常分为免疫性溶血与非免疫性溶血4产生原因•药物活性成分本身、体内代谢物•制剂所用辅料（如助溶剂、抗菌防腐剂，pH调节剂和缓冲剂、渗透张度调节剂和疏松剂等）•有关物质（中间体、异构

体、副反应产物、降解物、聚合体）或它们与体内蛋白质结合形成的复合物•制剂的pH值、渗透压、粒径•药物的相互作用等5研究内容•刺激性研究包括单次、多次注射给药刺激性研究和皮肤光毒性研究等•过敏性研究包括反映Ⅰ型变态反应的过敏研究（如主动全身过

敏试验和被动皮肤过敏试验等）、反映Ⅱ和Ⅲ型变态反应的过敏研究、反映Ⅳ型变态反应的过敏研究（如豚鼠最大化试验和皮肤光过敏性试验等）•溶血性研究包括反映免疫性溶血反应的研究、反映非免疫性溶血反应的研究（如体

外试管法等）6研究目的之一帮助判断处方和制备工艺的合理性•比较不同处方和制备工艺所得注射剂的毒性•比较制剂和原料药的毒性•比较研制产品和已上市注射剂的毒性优选出最佳处方和工艺条件尽量减少由处方和制剂工艺所

带来的新的安全性担忧（如新的特殊毒性反应或已有毒性反应程度的加剧）7研究目的之二将毒性暴露结果向临床过渡•预测临床应用的不良反应•预测用药的安全范围•提示临床研究的监测指标•提示临床解毒或解救措施8本

讲目标•引导大家重视特殊毒性研究•深刻理解特殊毒性研究与药学、药理、毒理和临床研究的关联性•保证注射剂特殊毒性研究的科学性和规范性•使特殊毒性研究在保证注射剂质量和用药的安全有效性方面发挥应有的作用9注射剂特殊毒性研究的基本原则•应体现整体性和综合性的原则•注重具体情况具体分析的

原则•注重比较性研究10原则之一应体现整体性和综合性的原则•注射剂的特殊毒性由药物制剂本身引起•不同注射剂的特殊毒性研究基础可能不同•已有上市基础的注射剂会出现何种特殊毒性反应在临床应用时已有充分的暴露•不同适应症的注射剂出现特殊毒性反应的可接受程度不同根据药物自身特点，以注

射剂本身为基础，通过结合药学、药理、毒理和临床研究工作来判断进行何种特殊毒性研究和如何进行特殊毒性研究和评价11原则之二具体情况具体分析的原则•物质基础不同•毒性认知基础不同•毒性作用各具特色•现阶段某些试验研究方法具有一定的局限性以注射剂的物质和已有的特殊毒

性认识为基础，采取不同的手段和方法，进行特殊毒性研究12原则之三注重比较性研究•以毒性反应为指标进行处方工艺的筛选•与已上市同品种进行对比研究13注射剂特殊毒性研究时关注的几个要素•药物★•毒性的发生

机制、影响因素和临床意义•药物的临床应用★•试验方法•试验动物的选择•观察指标•结论★14要素之一药物•剂型不同剂型的注射剂产生特殊毒性反应的性质和程度的差异，从而使得特殊毒性研究方法和内容亦有所不同

15要素之一药物•原料原料药为已上市的供注射用原料药，可参照已上市同品种的特殊毒性反应来考虑（复方制剂和制剂过程控制对产品质量有重要影响，尚应考虑是否会发生特殊毒性质与量的变化）原料药不是已上市的供注射用原料药，包括口服原料药精制成注射用原料、自行合成或

从动植物提取或发酵的原料药等结合长期毒性研究结果比较与已上市注射剂在来源和工艺方面的异同必要时采取多种研究手段、延长给药周期、加大给药剂量和增加观察指标等16要素之一药物•辅料考虑辅料的种类和用量☆重点考虑辅料的应用史使用没有拟给药途径使用史、非常规注射用或超出常规用量辅料的

注射剂应进行充分的特殊毒性研究使用有拟给药途径使用史但有报道有可能发生刺激、过敏和溶血反应的辅料的注射剂，需慎重分析相关资料，进行特殊毒性研究时应考虑辅料的毒性反应特点17要素之一药物•工艺制剂工艺的变化对可引起特殊毒性产生的药物因素（如有关物质、微粒的数目和粒径等）可能有明显影响时

，进行特殊毒性研究时尚应结合制剂工艺来考虑18要素之一药物•质量研究关注注射剂质量控制中能引起特殊毒性产生的关键指标（如渗透压、pH值、微粒的粒径和数目及有关物质等），结合质量研究结果进行特殊毒性研究，必要时延长给药周期、增加观察指标等19要素之一药物

•稳定性某些降解产物和聚合物等可引起特殊毒性反应发生，因此进行注射剂特殊毒性研究时应考虑药物的稳定性，如使用加速试验样品进行特殊毒性研究等20要素之二毒性的发生机制、影响因素和临床意义•任一毒性作用都有其特定的发生机制、病理生理过程及临床相关性，因此进行特殊毒性研究试验设

计时必须结合拟考察毒性作用的发生机制、影响因素和临床意义来进行21要素之三药物的临床应用•临床应用中观察到的不良反应结合已上市注射剂临床应用中观察到的与特殊毒性相关的不良反应的发生情况，分析和明确该不良反应产生的物质基础，结合注射剂的自身特点进行特殊毒性研究22要素之三药物的

临床应用•注射剂的临床应用方法应结合注射剂临床给药的剂量、浓度、次数、方案、途径、部位，甚至是可能的误用部位进行特殊毒性研究23要素之四试验方法•根据药物的自身特点、拟考察的毒性反应的发生机制及药物的临床应用来确定24要素之五试验动物•依据拟采用的试验模

型、给药途径和观察指标等选择25要素之六观察指标•根据所采用的试验方法确定观察指标，注意指标的代表性和灵敏性26要素之七结论分析•对观察现象进行分析•权衡药物效益风险比•对处方和制备工艺是否具有合理性，药物是否能临

床应用及临床应用时的注意事项进行提示27注射剂特殊毒性研究的要求•一般要求•刺激性试验设计中应考虑的问题•过敏性试验设计中应考虑的问题•溶血性试验设计中应考虑的问题•对于不同研究基础的注射剂的要求28要求之一一般要求•研究设计•动物•试验用药物•给药方式•观察部位•其他毒性

研究结果的借鉴•比较性研究•统计方法•试验报告29要求之一•研究设计应结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物临床应用的适应症和给药方法等来考虑•动物种属的选择应依据拟采用的试验方法和观察的指标。动物的性别、年龄和生理状

态应符合拟采用试验方法的要求30要求之一•试验用药物应与用于人体的制剂一致，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶剂等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求•给药方式（

包括剂量、途径和方案）应根据所采用的试验模型和拟定临床应用的情况来决定31要求之一•观察部位给药部位周围组织或可能暴露于受试药物的部位•其他毒性研究结果的借鉴能充分反映的可以替代有所提示的进行进一步的研究32要求之一•比较性研究有相同给药途径上市注射剂毒性应相当或更小样本例数的确定应遵循统计

学的基本原理•统计方法根据实验模型和试验方法选择•试验报告实验方法、受试物、实验动物、实验步骤、观察指标、实验结果和结果评价33要求之二刺激性试验设计中应考虑的问题•实验动物•给药的频率与期限•可逆性观察•受试物•对照组•剂量•给药方式•

同一动物进行多种研究34要求之二•实验动物依据观察指标和拟采用试验模型一般首选家兔•给药的频率与期限依据拟定临床应用的情况重复给药试验，一般每天给药一次，给药期限最长不超过7天，特殊情况下增加给药周期偶尔给药的受试物可采用单次给药•可逆性观察停药后恢复期

的观察可逆性评价应包括局部及相关部位的反应35要求之二•受试物与用于人体的制剂一致•对照组溶媒和/或赋形剂已上市相同给药途径注射剂•剂量受试物浓度和总剂量一般采用与临床制剂相同浓度可以通过改变给药频率进行剂量的调整必要时进行不同浓度的刺激性试

验36要求之二•给药方式给药方案应尽量与临床用药方案一致给药途径和给药部位应与临床用药一致设计给药容积，给药速率和给药频率时，应考虑所选用动物模型给药部位的解剖和生理特点•同一动物进行多种研究可在同一动物身上进行不同给药途径的刺激性试验研究，并可在对侧进行对照试验37要求之

三过敏性试验设计中应考虑的问题•过敏性研究种类的确定•试验方法•剂量设计•对照38要求之三•过敏性研究种类的确定药物自身特点（如化学结构等）其他药理毒理（长期毒性）的试验结果临床适应症及给药方式•试验方法给药途径需考察

的过敏性可能的发生机制39要求之三•剂量设计建议进行剂量探索，以找到过敏和无过敏反应的剂量，避免假阴性和假阳性结果的出现•对照应设立阳性和阴性对照组已上市相同给药途径注射剂40要求之四溶血性试验设计中应

考虑的问题•试验方法未有相同给药途径上市注射剂在长期毒性研究中兼顾考察注射剂的溶血性，如提示出现溶血时，应进行进一步研究已有相同给药途径上市注射剂常规体外试管法与已上市注射剂进行比较性研究必要时进行动物体内试验41要求之五对于不同研究基础的注射剂的要求•

创新注射剂重点关注药物本身固有的毒性结合长期毒性研究结果进行研究结合药学、药效学、药代动力学和临床应用进行评价•有相同给药途径上市注射剂重点关注原辅料来源及处方工艺的不同可能引起的新的毒性或已有毒性反应程度的加

剧通过与已上市注射剂进行比较来进行研究和评价42研究结果的评价和应用结果的评价•结合药学、药理、毒理及临床应用进行综合评价•明确注射剂能否进行临床应用及临床应用时应关注的问题等43研究结果的评价和应用阳性结果的评价•创新注射剂结合药效学、药代动力学研究结果来分析和判断是否

一定要采用注射给药途径结合注射剂的临床治疗地位权衡该注射剂临床应用的利益风险比尽可能分析特殊毒性产生的原因，考虑是否可以通过改变处方和工艺来尽量减少特殊毒性的发生分析现有研究是否充分暴露毒性反应的时效和量效关系，是否能指导临床合理用药44研究结果的评价和应用

阳性结果的评价•有相同给药途径上市注射剂一般而言毒性应与已上市注射剂相当或更小比已上市注射剂的毒性强，建议重新进行药学研究工作45研究结果的评价和应用结果的应用•控制产品的质量•明确注射剂的用法用量、注意事项、禁忌等46常见问题及分析•受试物不能代表临床所用药

物•试验研究未结合药物的自身特点来考虑•试验设计未结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物的临床应用来考虑•检测方法和观察指标的灵敏度不够•未正确评价研究结果•实验结论以偏盖全•忽视与其它研究的关联性47问题之一受试物不能代表临床所用药物•药物内在质量不同•改变处方、工艺48问题之二试验研

究未结合药物的自身特点来考虑•原辅料•质量49问题之三试验设计未结合毒性的发生机制、影响因素、临床意义和药物的临床应用来考虑•过敏性•溶血性•血管刺激性50问题之四检测方法和观察指标的灵敏度不够•体外试管法进行溶血性研究

•血管刺激性研究结果的观察51问题之五未正确评价研究结果•对试验观察到的现象不做分析结果的判断结果的推论•忽略甚至故意舍掉个别出现毒性反应的动物52问题之六试验设计中仅对特殊毒性反应的某一点进行了考察，但却将这一点的结论扩大到一个面，对注射剂的毒性反应作出错误的判断•溶血性研究53

问题之七忽视与其它研究的关联性•药学研究•长期毒性研究•临床应用时出现的相关的毒性反应54总结•把握整体性、综合性和具体问题具体分析的原则是保证注射剂特殊毒性研究科学、规范的基础•比较性研究是达到特殊毒性研究目的及对产品做出正确评价的有利保证5556