【文档说明】转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识课件.pptx，共(44)页，1.522 MB，由小橙橙上传

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转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识中山大学肿瘤医院陈功声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以氟尿嘧

啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。卡培他滨在中国结直肠癌领域的适应症为:.结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于’期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。.结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（）适用于转移性结直肠癌的一

线治疗。维持治疗的定义和必要性•维持治疗是指一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者生活质量。

：维持治疗与持续治疗疗效相当疗效相同不良反应减少NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.030910.621.28.7..;():.维持治疗直至治疗失败：维持治疗显著优于间歇治疗..;():.NDDC(m)OS(m)PFS(m)981

3.123.88.61049.219.56.6维持治疗无治疗一线治疗后的维持治疗对于患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略适合维持治疗的患者人群研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案个周期个周期个

周期卡培他滨中山大学肿瘤研究所个周期卡培他滨北京大学肿瘤医院个周期卡培他滨周卡培他滨个周期西妥昔单抗个周期西妥昔单抗贝伐单抗周期无贝伐单抗±厄洛替尼贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培他滨贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培他滨奥沙利铂贝伐单抗周贝伐单抗±贝伐单抗周贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节

拍结直肠癌维持治疗研究汇总表一线治疗个月后获得最大获益，治疗反应为完全缓解（）、部分缓解（）或疾病稳定（）的患者，适合采用维持治疗一线治疗的方案可以接受高强度治疗的mCRC患者的一线治疗方案化疗方案用药方式

和周期FOLFOX（mFOLFOX6）a,b奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h，第1天LV400mg/m2静脉输注2h，第1天5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d*2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46~4

8小时）每2周重复CapeOxa奥沙利铂130mg/m2静脉输注>2h，第1天卡培他滨850~1000mg/m2，每天2次口服，第1~14天，随后休息7天，每3周重复FOLFIRIa,b伊立替康180mg/m2静脉

输注>30~90min，第1天LV400mg/m2静脉输注2h，配合伊立替康注射时间，第1天5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d*2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46~48小时）每2周重

复FOLFOXIRIa伊立替康165mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，LV400mg/d2，静脉输注，第1天然后5-FU1600mg/m2/d*2天持续静脉输注（总量3200mg/m2，输注48小时），第1天开始每2周重复a±贝伐珠单抗；均在每次化疗周期的

第1天静脉注射，在每2周重复的方案中剂量为5mg/kg，在每3周重复的方案中为7.5mg/kg；b±帕尼单抗或西妥昔单抗（仅KRAS/NRAS野生型），帕尼单抗：6mg/kg静脉输注>60min，每2周重复；西妥昔单抗：首次剂量400mg/m2静脉输注>

2小时，然后250mg/m2静脉输注>60min，每周1次或500mg/m2，每2周重复，一线诱导治疗的时长研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案个周期个周期个周期卡培他滨中山大学肿瘤研究所个周期卡培他滨北京大学肿瘤医院个周期卡培他滨周卡培

他滨个周期西妥昔单抗个周期西妥昔单抗贝伐单抗周期无贝伐单抗±厄洛替尼贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培他滨贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培他滨奥沙利铂贝伐单抗周贝伐单抗±贝伐单抗周贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节拍结

直肠癌维持治疗研究汇总表•一般化疗个月，大多数患者会获得最佳疗效，个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗时长，目前建议个月。•年转移性结直肠癌诊疗指南中建议的一线治疗时长为个月。多项临床研究显示一线治疗个月后患者如

达到最佳疗效，即可进入维持治疗阶段。•强烈建议在使用或（卡培他滨奥沙利铂）化疗个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂

，直至神经毒性接近消失。不可手术晚期肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益治疗模式的选择治疗方案的选择保证生活质量阻止肿瘤进展改善肿瘤相关症状延长生存.,..;:..,;():....()维持治疗的方案——单用化疗药物的维持治疗•因各种原因无法使用靶向药物的患者，可以采用单

用化疗药物维持治疗•卡培他滨单药维持治疗方案在我国患者人群中得到了充分验证持续治疗间歇治疗维持治疗延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量治疗模式的选择化疗方案的选择生存时间和生活质量,..().主要终点:次要终点:，，耐受性和中位(月)(月)期非随机对照

研究证实：续贯患者更多生存获益在转移性结直肠癌一线治疗中，使用（或）进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的多中心随机期临床研究•≥岁•可测量病灶•≤()或周疾病控制(,,)观察()卡培他滨维持()()•主要终点：无进展生存()•次要终点：总生存()，客观缓解率()及安全性主要研究终

点：(总人群)生存概率PFS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持(～)观察(～)次要研究终点：(总人群)生存概率OS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持(～)观察(～)亚组分析：()组别中位时间(月)维持(～)

观察(～)(月)生存概率生存概率中位时间(月)维持(～)观察(～)人群中位时间(月)维持(～)观察(～)人群维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察亚组分析：()(月)生存概率生存概率人群人群中位时间(月)维持(～)观察(～)维持(审查)观察(审查)

危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持(～)观察(～)–级与治疗相关的毒性事件事件卡培他滨观察()值白细胞减少<贫血血小板减少<腹泻手足综合症乏力恶心，呕吐粘膜炎停止维持治疗的主要原因卡培他滨观察()()()疾病进展()()不可耐受毒性()患

者要求()()研究者决定()()死亡()()其他()()进展后治疗二线治疗卡培他滨观察()()()奥沙利铂重新诱导()()伊立替康()()抗()()伊立替康抗()()贝伐珠单抗伊立替康()()无系统治疗()()转移病灶切除()结论•维持治疗对于大多数的患者是非常必要的，可以明显减少

不良反应，提高患者的生活质量。•或一线诱导化疗后，采用卡培他滨单药进行维持治疗可延长患者时间，毒副反应可耐受，为患者维持治疗提供了新的治疗策略。：贝伐单药维持,.;:–.•研究主要终点：既往未曾治疗的转移性结直肠癌周期周期＋持续治疗至进展单药维持至进展维持治疗的方案——靶向药物单药维持治疗：西

妥昔单药维持筛选一线化疗维持治疗疾病进展主要研究终点：随机:组组值[](月)(,)(月)(,)()(,)个月比例()(,)既往未治疗基因野生型(外显子)患者×西妥昔单抗每周：西妥昔单抗单药（）：西妥昔单抗（）维持治疗的方案——靶向药物单药维持治疗在化疗和靶向药物联合方案治疗获益

的患者中，如果患者不能耐受即使是较低毒性的化疗，也可以单独使用靶向药物维持治疗。*自随机起；安维汀；卡培他滨；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他滨；观察含贝伐珠单抗的维持治疗Bev+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗+CapeOx(6周期)STOPan

dGO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗+CapeOx(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFSB

ev+CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev+低剂量的卡培他滨Bev5-FU/LV或卡培他滨CapeOx/FOLFOX+Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点

TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev诱导(24周)Bev+CapeOx(6周期)()():::<*:**:**:*:::*<<*:**:**维持治疗的方案——化疗药物和靶向药物联合维持治疗,..⚫维持治疗⚫卡培他滨,连续⚫贝伐珠单抗,,⚫研究前诱

导治疗：⚫贝伐⚫卡培他滨,.⚫奥沙利铂,⚫贝伐珠单抗,观察卡培他滨贝伐珠单抗再次使用贝伐•组织学确认的•年龄≥岁••个周期贝伐一线治疗后•可进一步接受贝伐治疗•转移灶不可接受根治性切除()主要研究终点：061218243036PFS1估计值1.

00.80.60.40.20279841810765时间(月)观察：27817396533618104.18.5未包括随机前6周期Bev+卡培他滨诱导治疗(4-5个月)观察维持分层HRp值中位PFS14.1m[95%CI:3.9-4.2]8.5m[95%CI:6.5-10.3]0.

43[95%CI:0.36-0.52]<0.0001校正HR0.39[95%CI:0.33-0.48]CAP-B：,..主要终点观察维持分层HRp值中位PFS28.5m[95%CI:7.4-10.4]

11.7m[95%CI:10.1-13.3]0.67[95%CI:0.56-0.81]<0.00018.511.7PFS2估计值1.00.80.60.40.20时间(月)061218243036未包括随机前6周期Bev+卡培他滨诱

导治疗(4-5个月)对于PFS1后任何原因导致患者未再次接受贝伐珠单抗+CapeOx治疗的患者，PFS2=PFS1279182101371612727820613676462613校正HR0.64[95%CI:0.53-0.76],..观察：：观察N=27

911.1m[95%CI:10.3-12.6]0.00.20.40.60.81.0061218243036维持N=27813.9m[95%CI:12.3-15.6]中位TT2PD分层HR0.68[95%CI:0.57-0.8

2]P值˂0.0001校正HR0.64[95%CI:0.53-0.77]包括随机分组前6周期口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂及贝伐珠单抗诱导治疗(4-5m)*TT2PD=至疾病二次进展的时间，从随机分组到包

括PFS1之后给予口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂及贝伐珠单抗在内的任何治疗进展的时间TT2PD估计值时间(月),..,..18.121.6OS估计值1.00.80.60.40.20时间(月)0612182

430362792511981318961352782582061591127239自随机前诱导治疗开始后的中位观察22.4m[95%CI20.8-24.9]维持25.9m[95%CI23.7-28.4]观察维持分层HRp值中位OS18.1m[95%CI:16.3-20.2]21.6m[95

%CI:19.4-23.8]0.89[95%CI:0.73-1.07]0.22校正HR0.83[95%CI:0.68-1.01]观察：：维持治疗观察期间的生活质量维持治疗期间患者的生活质量得以维持，临床非劣效于观察组。10080604020001

02030405060观察N=248维持N=243平均QoL评分组间差异:3.9(95%CI1.2;6.5)P=0.004(无临床意义，˂10),..⚫主要终点：至策略失败时间()：自随机(开始维持治疗)至⚫维持治疗和再次

治疗后的二次进展时间或⚫(如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间⚫非劣效性定义为的上限不超过⚫次要终点包括：、毒性、生活质量、、、(首次诱导)、(再次诱导)、无治疗间期维持治疗持续时间、切除率、中止治疗原因、

、转化性研究既往未经治疗不可切除非进展性mCRC(n=852*)Bev+FU*Bev单药观察Bev+FU诱导治疗*(24周)R进展再次开始Bev+FU‡*评估是否符合入组标准;‡5-FU,叶酸或口服氟

尿嘧啶类药物(FP),..维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义：全组时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率4812162024283236382610141822263034Log-ran

k检验:p=0.099FP/贝伐珠单抗(n=141),115事件数：中位6.8个月贝伐珠单抗(n=153),129事件数：中位6.5个月无治疗(n=153),138事件数：中位6.1个月中位TFS所有患者:6.5月(自随机

)6.16.56.80Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85无治疗vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11,..自维持治疗开始后的,..Bvs

A:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-ra

nkp<0.001FP/贝伐珠单抗(n=141),事件数116贝伐珠单抗(n=153),事件数135无治疗(n=153),事件数145中位PFS1所有患者:4.6月(自随机)00.20.40.60.81.0无事件

率481216202428323638261014182226303403.64.86.2时间(月)自维持治疗起的,..FP/贝伐珠单抗(n=157),70事件数：中位23.8个月贝伐珠单抗(n=156),67事件

数：中位26.2个月无治疗(n=156),66事件数：中位23.1个月中位OS所有患者:23.7月(自随机)N=473中期分析:203事件数Log-rankp=0.7000.20.40.60.81.0无事件率510152025303540450时间(月)23.126.223.8*自随机起；安维汀

；卡培他滨；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他滨；观察Bev+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗+CapeOx(6周期)STOPandGO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗+CapeOx(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev+

厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFSBev+CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev+低剂量的卡培他滨Bev5-FU/LV或卡培他滨CapeOx/FOLFOX+Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0

207(非劣效)主要终点TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev诱导(24周)Bev+CapeOx(6周期)()():::<*:**:**:*:::*<<*:**:**对于化疗和靶向药物联合治疗有效的患者，推荐选

用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗的证据最为明确。维持治疗的方案——化疗药物和靶向药物联合维持治疗含贝伐珠单抗的维持治疗（）奥沙利铂²(周期),²–,²,,,–周期奥沙利铂²(周期),卡培他滨

–²–,,–周期伊立替康²,²–,²,,,周期,..mFOLFOX7+贝伐珠单抗aCapeOx2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c随机未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=

446)登记贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼(150mg/d)直至PD贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)直至PD维持治疗的方案——靶向和靶向药物联合维持治疗:维持治疗阶段(主要终点)生存率()

时间(周)组中位(月)()()安维汀()()安维汀厄洛替尼()处危险数：安维汀:安维汀厄洛替尼:,..:维持治疗阶段生存率()时间(周)组中位(月)()()安维汀()()安维汀厄洛替尼()处危险数：安维汀:安维汀厄洛替尼:,..:毒性,任何级别,

发生率()安维汀()安维汀厄洛替尼()值中性粒细胞减少血小板减少血红蛋白减少发热性中性粒细胞减少恶心呕吐粘膜炎腹泻<手足综合征皮疹<血栓蛋白尿高血压结膜炎,..•种或以上的靶向药物联合维持没有明显的获益，还增加了不良反应程度，由此不建议和靶向药物联合治疗。•专家组强烈

反对抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）和抗（贝伐珠单抗）药物联合应用于维持治疗维持治疗的探索方向——节拍化疗诱导化疗周维持化疗至进展或毒性不耐受野生突变进展毒性不耐受进展性疾病手术维持阶段治疗剂量：（*）卡培他滨节拍：野生型（总分析集）时间（月）维持阶段维持个月：突变

型（总分析集）时间（月）维持阶段维持个月卡培他滨节拍化疗是一种值得尝试的新方法，其用于患者维持治疗的效果和安全性值得进一步研究问题与展望•延长、鲜见延长的困惑•哪类患者是维持治疗最大获益人群？•诱导治疗多久方为进入维持治疗最佳时机？•有无相关的分子标志物？•有无

患者可获益于完全化疗休假（）？•维持治疗期间的是替代终点指标，而是最终指标•药物经济学与操作便利度的考量NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06