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2型糖尿病的胰岛素治疗中山大学附属第二医院内分泌科杨川胰岛素的发现者MacleodandClowesBantingandBest第一个胰岛素的应用者（1）第一个胰岛素的应用者（2）⚫14岁的男孩，处于死亡边缘⚫1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿⚫1月23日再

次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失⚫生存到27岁胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnG

lnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛

素的生物合成翻译储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为300U胰岛素结构基因mRNA前胰岛素原核糖体胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体C肽(31个氨基酸)酶高尔基体酶胰岛素的分泌⚫通过细胞胞泌作用，释放入血

液⚫基础分泌量：24U，进餐刺激：24U⚫Ca++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动⚫细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流

胰岛素分泌分泌颗粒钙内流胰岛素的分泌时相⚫第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降⚫第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间(分钟)血浆胰岛素U/L02

04060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌影响胰岛素释放的因素I⚫营养物⚫葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL)

;⚫氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。⚫神经系统⚫植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下

降；⚫中枢神经⚫神经肽⚫内分泌激素⚫胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；⚫胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；⚫其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等⚫药物：如离子通道活性剂⚫钾离子通道激

动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂⚫钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；⚫钙离子通道激动剂⚫钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影响胰岛素释放的因素II⚫其它：⚫饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少⚫运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；⚫年龄：衰老使

胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素III胰岛素的代谢与分解⚫结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长⚫半衰期4-5分钟⚫清除主要在肝脏和肾脏清

除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2药用胰岛素种类⚫动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素⚫人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素⚫胰岛素类似物胰岛素按作用时间分类⚫超短效⚫速效胰岛素类似物：Aspart(诺和锐),Lispro(优泌乐)⚫

短效胰岛素⚫可溶性胰岛素:⚫中效胰岛素⚫锌或鱼精蛋白悬浊液⚫长效胰岛素⚫锌悬浊液:PZI⚫长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin胰岛素使用适应证⚫1型糖尿病⚫2型糖尿病⚫口服药无效者⚫急性并发症或严重慢性

并发症⚫应激情况(感染,外伤,手术等)⚫严重疾病(如结核病)⚫肝肾功能衰竭⚫妊娠糖尿病⚫各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等)胰岛素治疗观念的改变胰岛素治疗不再被认为是长期口服降糖药联合治疗失败后的最终手段，

而是为了达到血糖控制目标而宜早使用的治疗方法；短期胰岛素强化治疗具有快速控制血糖和显著改善胰岛功能的作用；胰岛素治疗方式力求模拟生理性胰岛素分泌模式。2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案OHA联合治疗，血糖控制无法达标白天OHA＋睡前胰岛素血糖控制无法达

标停用OHA，每天二次胰岛素第1阶段血糖控制无法达标每天多次胰岛素（MDI）第2阶段第3阶段−20−1001020302型糖尿病的自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minne

sota.糖尿病病程相对细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126mg/dL空腹餐后UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化020406080100−10−9−8−7−6−5−4−3−2−10123456

年限-细胞的功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%5

0%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减出现胰岛素抵抗正常糖代谢LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》第22章，131~156页，1997）UKPDS研究中HbA1c的变化AdaptedfromUKProspectiveDiabetesS

tudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.9876正常范围ADA控制目标ADA建议行动目标00369随机化后的年限1218常规治疗强化治疗7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%MedianHbA1

c(%)在2型糖尿病中严格的血糖控制的临床益处UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.OhkuboY,KishichikawaH,ArakiE,etal.DiabetesResClinPr

act1995;28:103-117.随着糖尿病病程的进展多数的2型糖尿病患者最终都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制2型糖尿病β细胞功能缺陷的特征餐后胰岛素分泌缺陷第1时相分泌减弱，第2时相分泌延迟；胰岛素脉冲式分泌受损；选择性的葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷；葡萄糖强化作用下降；

血中胰岛素原水平升高。第1时相分泌指静脉注射25克葡萄糖（50％葡萄糖50ml），分别测定0、3、4、5分钟胰岛素浓度AIR3-5=(I3min+I4min+I5min)/3-I0min早期胰岛素分泌在OGTT实验中，口服75克葡萄糖，分别测定0，30，60，120和180分钟胰岛素及血

糖浓度；早期胰岛素分泌是指以30分钟胰岛素浓度（增值）和血糖浓度（增值）的比值，实际上包括了第1时相和部分第2时相胰岛素分泌的过程。ΔI30/ΔG30=(I30MIN-I0MIN)/(G30MIN-G0MIN)“休息疗法”的概念采用抑制β细胞分泌或减少β细胞压力的手段使β细胞休息，从而促进β细胞

的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病情的作用。强制性β细胞休息二氮嗪及其类似物（β细胞KATP开放剂）抑制β细胞分泌。减少β细胞负担和降低葡萄糖毒性使β细胞得到休息胰岛素增敏剂胰岛素强化治疗有关“休息疗法”的证据Ilkova将胰岛素泵用于13例新诊断的2型糖尿病，这些

病人饮食运动治疗3-6周血糖控制无效。胰岛素强化治疗2周后，9/13例病人只用饮食及运动控制良好血糖44周；祝方、纪立农等22例新诊断的2型糖尿病强化治疗2周后，15例不用药物控制血糖良好6个月；翁建平等36例2型糖尿

病强化治疗2周后，其中35例β细胞功能得到良好的改善。2002年西太平洋地区2型糖尿病治疗指南中胰岛素的适应症一线用药：（1）糖尿病发病时表现为非常高的血糖水平，特别是体重减轻明显的患者；（2）口服降糖药物治疗反应差并且伴有体重减轻或持续性高血糖的病人；（3）难以分型的消瘦的糖尿病人；联

合用药：进行合理的饮食治疗和口服降糖药物治疗仍然未达到良好控制目标的患者一线用药(替代治疗、胰岛素强化治疗)胰岛素强化治疗适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治

疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病胰岛素强化治疗的禁忌证1.有严重低血糖危险增加的病人例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、阻滞剂治疗者、垂体功能低

下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者胰岛素强化治疗的注意点（1）基础胰岛素设定：NP

H:起效时间3小时，达峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖胰岛素强化治疗的注意点（2）餐前量的设定：基础铺垫好，餐前R不应过大强化治疗的

胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。－过低，不利于血糖控制－过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加每天二次胰岛素方案（1）两次注射/日:两次预混胰岛素或自己混合短效＋中长效胰岛素优点：简单注意点：1

）早餐后2h血糖满意时－11Am左右可能发生低血糖2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a—糖苷酶抑制剂或二甲双胍，3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意每天二次胰岛素方案（2）RegularNPHBSLHS胰岛素的作

用B每天二次胰岛素方案（3）Henry,etal.DiabetesCare.1993;16:21-31.2004001003000020060010004008000600060018002400120006000600180024

001200单独饮食控制每天二次胰岛素治疗6个月血浆葡萄糖BLSmg/dLpmol/LBLS预混胰岛素血胰岛素水平预混胰岛素强化治疗方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前RRR+NPH接近生理状态注意点：量大时

12Am-3Am低血糖NPH晚餐前Ⓗ量小时FBG控制不好强化治疗方案（3）四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindström,etal.DiabetesCare.1992;15:

27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰

岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS强化治疗方案（4）五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前Ⓗ两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式胰岛素强化治疗新模式的基础胰岛素及其类似物的研究进展；胰

岛素给药方式的进展胰岛素类似物指氨基酸序列与人胰岛素有少量的改变，但能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似的药物主要有超短效胰岛素、超长效胰岛素两大类。速效胰岛素类似物⚫目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛

素慢⚫胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换⚫替换后使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快，作用时间短超短效胰岛素类似物的种类⚫InsulinAspart,商品名诺和锐,

丹麦诺和诺德公司生产⚫InsulinLispro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产诺和锐－单个氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCy

sAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1Aspart(诺和锐)与Lispro的区别GlyT

hrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr2324252627282930InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro2324252627282930

胰岛素类似物InsulinLispro的特性⚫结构：⚫B链的28和29的Pro与lys调换位置⚫结果：起效快⚫由6聚体变为单体的速度加快，吸收加快常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织速效胰岛素类

似物的优点⚫可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c的效果⚫低血糖发生较少⚫更灵活的生活方式⚫在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效长效胰岛素类似物的种类⚫InsulinDetemir,丹麦诺和诺德公司生产⚫Insulingla

rgine，安万特公司生产长效胰岛素类似物-InsulindetemirThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyT

yrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸链(M

yristicacid)Thr长效胰岛素类似物Detemir可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。上述Detemir-白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖长效

胰岛素类似物-Insulinglargine胰岛素B链C末端延长两个精氨酸；A链第21位天门冬氨酸改为甘氨酸等电点稍微偏移，在生理PH值体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收，血胰岛素浓度相对24小时恒定，无明显高峰基础量－餐时

量模式长效胰岛素类似物加超短效胰岛素类似物；胰岛素泵的应用4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)基础量－

餐时量模式给药吸收模式8:0012:008:00Time胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于：1型糖尿病患者脆性糖尿病妊娠糖尿病糖尿病人大型手术急危重糖尿病人抢救缺点：费用相对昂贵DCCT强化治疗的结果美国DC

CT对1441例1型DM6.5年研究,胰岛素强化治疗组:视网脉病变危险↓76%,进展↓54%,增殖性视网脉病变等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h风险↓39%,尿蛋白≥300mg/24h风险↓54%;临床神经病变发生率↓60%2型糖尿病胰岛素强化治疗日本熊本（Ku

mamoto）110例2型DM6年研究,INS强化治疗:强化组对照组p视网脉病变发生7.7%32%0.039视网脉病变恶化19.2%44%0.049DM肾病发生7.7%28%0.03原DM肾病加重11.5%32%

0.044英国UKPDS结果5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发症发生↓25%微血管病变↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白内障摘除↓24%P=0.046视网膜病变↓21%P=0.01

5白蛋白尿↓33%P=0.0006胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位国外主张1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始

剂量按0.3-0.8u/Kg体重胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%胰岛素泵（CSII）40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食)联合

治疗（胰岛素＋口服降糖药）联合治疗方案继续保持原有OHA剂量（或最终适当减量），同时增加睡前胰岛素（6－10U）–<130%标准体重,NPH(睡前)–>130%标准体重,70/30预混胰岛素(晚餐)每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素剂量–假如FBG>180mg/dL，则增加4U–假如FBG>1

40mg/dL，则增加2U争取达到血糖控制目标（FBG<120mg/dL，HbA1c<7％)，假如仍然无法达标，则停用OHA开始每天二次直至每天多次胰岛素治疗OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛

素分泌激动剂）：–增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放二甲双胍（Metformin）：–在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：–在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织

对葡萄糖的摄取a-糖苷酶抑制剂：–延缓餐后葡萄糖的吸收白天OHA＋睡前胰岛素（BIDS）◆维持原OHA治疗方案◆睡前(22:00),NPH(H),0.1u~0.2u/kg（或晚餐时应用预混胰岛素）在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据•能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖•中效胰岛素的最大活

性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）•最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖•依从性好，操作简单、快捷06001200180024

000600BIDS治疗方案Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.磺脲类降糖药正常对照磺脲类降糖药＋睡前胰岛素血浆葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS磺脲/胰岛素联合用药的汇萃分析:JohnsonJL,

etal.ArchInternMed.1996;156:259-264.*P<0.05vs.baselinevalue1.4-0.6-0.250.8-2.5*-1.1*-3-2-1012FastingSe

rumGlucoseHbA1c(%)Weight(kg)ChangeFromBaselineValuesSulfonylurea+InsulinInsulinOnly胰岛素+双胍:EffectonHbA1cBergenstal,etal.Diabetes.1998;47

(suppl1):A89.Abstract347.HbA1c(%)Insulin+metforminInsulin+placebo8.68.48.28.07.87.67.47.27.06.86.6026Treatment(mo)CombinationT

herapyInsulin胰岛素+双胍:Bergenstal,etal.Diabetes.1998;47(suppl1):A89.Abstract347.Insulin(U/kg)PInsulin+metforminInsulin+placebo1.3

1.2<.0011.11.00.90.80.7026Treatment(mo)CombinationTherapyInsulin−−−−−胰岛素+噻唑唍二酮:EffectsonHbA1cRubin,etal.D

iabetes.1999;48(suppl1):A110;Raskin,etal.Diabetes.1999;48(suppl1):A95.−−−−+−−胰岛素+双胍或噻唑唍二酮*:EffectsonPlas

maGlucose*Troglitazonewastheglitazoneusedinthisstudy,butisnolongerFDA-approvedforclinicaluse.Yu,etal.Diabetes.1999;48:2414-242

1.ContinuousinsulininfusionContinuousinsulininfusionplusmetforminContinuousinsulininfusionContinuousinsulininfusi

onplusglitazoneYki-Järvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.各种OHA＋睡前NPH方案(FINFATStudy)021−1.93.90.93.64.624203653−

2.5−2.1−2.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435−3−2−1002040600515102520睡前NPH+:优降糖二甲双胍优降糖+二甲双胍早晨NPHHbA1c(%)体重(kg)退出率

(%)胰岛素剂量(U)胰岛素补充治疗转换至强化治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药－改为INS替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂•空腹及餐后血糖达

满意控制水平•全日胰岛素总量已减少到30u以下•空腹血浆C肽＞0.4nmol/L•餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L•因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗•应激已消除2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证总结：胰岛素治疗不再被认为是长期口服降糖药联合治疗失败后的

最终手段，而是为了达到血糖控制目标而宜早使用的治疗方法。胰岛素在2型糖尿病中可以作为1线用药，也可以联合用药；因人而异，灵活应用。谢谢大家NoImage