【文档说明】丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略课件.ppt，共(52)页，9.755 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-241965.html

以下为本文档部分文字说明：

贾战生教授主任医师博士生导师第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心副主任第六届中华医学会感染病与寄生虫病分会青年委员中华肝病学会陕西分会常委全军第九届医学科委会专业委员会委员主要研究方向：1.病毒性肝炎的防治2.肝病细胞治疗的基础

与临床研究负责国家“十一五”和“十二五”科技重大专项课题负责国家“863”专题项目1项，分题1项国家自然科学基金课题6项军队科技进步二等奖1项发表论文180余篇主编专著:《肝病细胞治疗》2005年，人卫出版社《临床微生物学》2010年，人卫出版社《细

胞治疗学》2013年，科学出版社1编辑版ppt丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略贾战生第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心Email:jiazsh@fmmu.edu.cn手机：139913132272编辑版ppt合成

解毒灭活代谢分解病毒酒精药物中毒免疫引起肝脏炎症的因素多3编辑版ppt作家路遥演员傅彪画家陈逸飞4编辑版ppt病毒性肝炎的危害—中国第一病发病率高—病毒性肝炎发病居传染病榜首经济损失严重—直接经济损失

逾6800亿具有中国特色—HBV世界之首,母婴传播,家庭聚性虚假广告多—“游医”和“虚假广告”欺骗病人重大专项启动—“十一五”和“十二五”规划5编辑版ppt急性肝炎慢性肝炎重型肝炎肝炎肝硬化免疫细胞肝炎病毒6编辑版ppt肝炎病毒（HBV)慢性感染的自然史7编辑版ppt➢

丙型肝炎病毒的发现与干扰素治疗➢慢性丙型肝炎的标准化治疗方案➢丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略➢DAA抗丙型肝炎治疗药物的进展内容提要8编辑版ppt一、丙型肝炎病毒的发现与干扰素治疗9编辑版ppt1963年Blumberg

1973年SteveM.Feinston肝炎危害—中国第一病甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒10编辑版pptHCV的发现◼HoughtonM领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:35

9-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989病毒颗粒（核心）蛋白病毒颗粒（核心

）蛋白11编辑版ppt12编辑版ppt>3%（14省）2～3%（11省）<2%（6省）新疆西藏四川贵州海南广西云南河南湖北台湾福建江西湖南陕西辽宁上海天津黑龙江青海甘肃北京河北浙江吉林（1992-1995全国病毒性肝炎血清流行病学调查）我国省市自治区

抗-HCV流行率13编辑版ppt14编辑版ppt15编辑版pptSidneyPestka1982年Roche公司生产出基因工程干扰素16编辑版ppt在HC的发现同时开始探索IFN治疗丙型肝炎2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效衣壳

RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,et

al.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989IFN-αIFN-γIFN-βIFN-Ω↓17编辑版ppt二、慢性丙型肝炎的标准化治疗方案18编辑版pptSVR率(%)134480010203040506070普通干扰素1

998年1普通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年6派罗欣®2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案丙型肝炎抗病毒治疗的发展8019编辑版ppt慢

性丙肝抗病毒治疗的历程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2.http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal

.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL20072002200420072005至今罗氏派罗欣全球上市III期临床派罗欣疗效全

面优于普通干扰素1获得国际多中心临床试验最高总体SVR率4制定慢性丙肝标准治疗方案3派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治5NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2G1:SVR约40–50%G2

/3:SVR约80%SVR=66%HCVRNA维持阴性>99%20编辑版ppt丙肝治疗方案的演变48周固定疗程优化•基因型•EVR更优化•基因型•治疗期间的病毒学应答•病毒载量21编辑版pptFried研究证明PEG-

IFNa-2a的疗效全面优于普通IFNFriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.22编辑版pptHadziyannis研究奠定慢性丙肝个体化、规范化方案的基础HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346

-55.◼基因1型——派罗欣®180g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程◼基因2/3型——派罗欣®180g+RBV800mg/天，24周疗程23编辑版ppt《丙型肝炎防治指南》的首选用药◼以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订◼派罗欣+利巴韦林方

案是《中国丙肝防治指南》推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-19824编辑版ppt中国丙肝防治指南慢性丙肝标准治疗方案PEGIFNa-2a180g+利巴韦林1000mg/d48周>=2log

HCVRNA考虑停药治疗到24周HCVRNA检测丙肝病毒定性试验(-)丙肝病毒定性试验(+)继续治疗至48周停药观察HCVRNA定性检测（-）或定量(-)继续治疗至48周《中国丙肝防治指南》基因型1型或HCVRNA>2×106拷贝/ml<2logHC

VRNA12周早期病毒学反应25编辑版ppt中国丙肝防治指南慢性丙肝标准治疗方案治疗方案：PEG-IFNa-2a180μg，每周1次，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFNa《中国丙肝防治指

南》基因非1型或(和)HCVRNA<2106拷贝/ml26编辑版ppt基因型别病毒载量病毒因素认知水平药物类型不良反应治疗因素应答情况应答快慢应答程度身体状况肥胖肝硬化合并症宿主因素个体化治疗患者的个体差异需要更

个体化的治疗方案27编辑版ppt三、丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略28编辑版ppt我国丙型肝炎病毒感染的临床特征➢以上世纪末输血或血源感染者为多➢西部和农村地区发病比例较高➢临床表现隐匿，多数发现时就诊断为肝硬化➢脾功能亢进表

现较早，WBC和PLT下降明显➢干扰素治疗遇到困难➢缺乏疫苗和有效并可用于治疗的中和抗体29编辑版ppt⚫患者，女，45岁⚫20年前有输血史⚫抗HCV+,HCV-RNA106copies/ml⚫ALT80u/L,AST58u/L⚫B超未见异常⚫血

常规正常诊断慢性丙型肝炎处理PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韦林300mg口服3/日疗程48周典型病例一30编辑版ppt病例2⚫患者，女，47岁，⚫1989年生产时有输血史⚫抗-HCV+,HCV-RNA2.8×105copies/ml⚫ALT65u/L

,AST78/L⚫B超肝光点增粗增强,脾大,门静脉内径1.4cm⚫血常规WBC2.1×109/L,PLT28×109/L典型病例二诊断丙肝肝硬化伴脾功能亢进处理失去了干扰素抗病毒机会只能对症处理保肝、升白细胞、抗纤维化等

31编辑版ppt分析讨论已诊断为丙型肝炎10年前通干扰素规范治疗病情稳定5年本次病毒定量反弹再次应用PEG-IFN治疗病例1病例210年前发现HCV感染2年前发现PLT下降发展到丙肝肝硬化无法用PEG-IFN治疗肝功能损伤恢复困难32编

辑版ppt➢钟某，女，46岁，(ID:10687216)➢15年前有输血史➢“肝硬化伴门脉高压”住普通外科➢“脾功能亢进”进行了脾切除手术➢全面检查发现，脾亢解除➢HCV-RNA在104_106copies/ml➢ALT/AST反复异常➢PEG-IFN-利巴韦林抗病毒丙肝肝硬化—

脾切除—抗病毒治疗33编辑版ppt丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治疗的临床观察34编辑版ppt外科脾功能亢进的脾切除指证对脾功能亢进患者，首先应治疗原发病。不能收效而原发病允许，可以考虑脾切除。脾亢脾切除的指征有以下几点

：①脾大显著，造成明显压迫症状②严重溶血性贫血③相当程度的血小板减少及出血症状④粒细胞极度减少并有反复感染史35编辑版ppt丙肝肝硬化—脾栓塞—抗病毒治疗➢应用部分脾栓塞(PSE)方法治疗脾亢是介入治疗学发展

的结果➢栓塞的范围选择一般在40-70%➢对脾亢的改善有明确的效果➢与脾切除相比其并发症较多➢对脾脏较大者、伴门脉高压症食道静脉曲张明显者，不主张进行栓塞治疗36编辑版ppt不同治疗结束后各组病毒学应答例数（%）分组RVREVRETVRC

HC组10（35.7）19（67.9）23（82.1）GM-CSF组7（28.0）14（56.0）17（68.0）PEG-IFN6（26.1）9（39.1）13（56.5）减量组GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗丙肝肝硬化37编辑版ppt各组

随访时病毒学应答情况例数（%）分组ETVR随访24周随访48周SVR复发SVR复发CHC组2317（73.9）6（26.1）16（69.6）7（30.4）GM-CSF组1711（64.7）6（35.3）9（52.9）8（47.1）

PEG-IFN减量组135（38.5）8（61.5）4（30.8）9（69.2）GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗停药后的随访38编辑版ppt丙肝肝硬化“分级”抗病毒概念的提出➢肝硬化的分期：代偿期和失代偿期

➢对肝功能的分级临床上常用Child分级，MELD分级，我们国家1983年武汉会议提出的分级标准➢对于丙肝肝硬化病人，干扰素治疗的限制主要是脾功能亢进导致的血细胞减少问题➢对脾功能亢进的分级：主要是根据血细胞下降的程度，分为轻、中、重三个度39编辑版ppt我们提出：HCV肝硬化的“分级”抗病

毒的建议Ⅰ级：HCV肝硬化，脾亢由骨髓代偿，应用一般升白细胞药物可以耐受干扰素抗病毒Ⅱ级：轻度脾亢，应用G-MSF和IL-11，可以耐受干扰素抗病毒治疗Ⅲ级：中度脾亢，脾脏重大中度以下，可以应用部分脾栓塞治疗脾亢，然后耐受干扰素抗病

毒治疗Ⅳ级：中或重度脾亢，脾肿大明显，伴中、重度食道静脉曲张，采用脾切除后，可应用正常剂量或减少剂量干扰素抗病毒Ⅴ级：丙肝肝硬化肝移植术后，可应用干扰素抗病毒治疗40编辑版ppt四、DAA抗丙型肝炎治疗药物

的进展DAA:direct-actingantiviralagents41编辑版ppt蛋白酶抑制剂III期临床试验1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NE

nglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.201

1;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.➢TelaprevirTreatment-naiveADVANCE[1]ILLUMINATE[2]Treatment-expe

riencedREALIZE[3]➢Boceprevir–Treatment-naive–SPRINT-2[4]–Treatment-experienced–RESPOND-2[5]42编辑版ppt已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SV

R提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治疗G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]随机分组队列1=938非黑人患者;队列

2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5g/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治

患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366对照组N=368TW8-24HCVRNA阴性TW8-24HCVRNA阳性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wk

PEG+RBV4wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20wk随访24wk随访24wk随访24wk随访24wk0724721247224124722

824124724828241247204828241247243编辑版pptDAA三联方案为欧美基因1型患者带来更高的治愈希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFNa-2aSVR(%)SVR(%)443802040608

0100020406080100三联疗法SOC三联疗法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFNa-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-

2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=2744编辑版ppt但是同样三联治疗也带来的新的问题•更加复杂的治疗方案•是否需要RGT•ExtendedRVR等概念的提出•耐药问题•贫血、皮疹、味觉障碍等不良反应发生率

高>30%•和其它合并用药之间的相互作用尚不明了45编辑版pptBoceprevir与Telaprevir的常见不良事件•Boceprevir三联方案与pegIFN/RBV相比最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少和味觉障碍不良事件,%Boceprevir+PegIFN/RBVPegIFN/

RBV初治患者§贫血§中性粒细胞减少§味觉障碍(n=1225)502535(n=467)301916经治患者§贫血§味觉障碍(n=323)4544(n=80)2011Boceprevir[packageinsert].May2011.Telaprevir[packagein

sert].May2011.不良事件,%Telaprevir+PegIFN/RBV(n=1797)PegIFN/RBV(n=493)皮疹5634贫血3617肛直肠症状297➢Telaprevir三联方案与pegIFN/RBV相比最常见的不良事件是贫血、皮疹和肛直

肠症状46编辑版pptDAA药物的作用靶点以及研发时间表201120122013201420152016+USapprovalboceprevirtelaprevirProjectedAsia-Pacificapproval*EMAapprovalboceprevirtelaprev

ir*日本已批准TeleprevirProteaseInhibitorsNSSANS3-4AProteaseNSSAInhibitorsNS5BPolymerasePolymeraseInhibitorsCE1E2P7NS2NS3ANS4BNS5ANS5BCoreEnvelopeGly

ciproteinsProteaseSerineHelicaseProteaseSerineProteaseCofactorRNA-dependentRNA-polymerase47编辑版ppt酶抑制剂±±

免疫调节剂利巴韦林以干扰素为平台的丙肝联合治疗方案病毒抑制更高效更广谱更高的耐药屏障PEG-IFN是未来丙肝治疗方案的基础用药49编辑版ppt丙肝肝硬化规范化治疗治疗性疫苗——863课题中和性抗体——重大专项我们的目前的研究方向50编辑版ppt细胞治疗—发展方向➢启示人胎肝细胞治疗➢总结肝病细

胞治疗的基本理论和研究方向➢提出细胞治疗的分类方法➢完成第一部细胞治疗专著51编辑版ppt2011年元月12日传染科全体同志照片52编辑版ppt欢迎各位来唐都医院欢迎参观西安世园会53编辑版ppt