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丙型肝炎治疗新进展海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心⚫是非甲非乙型肝炎的主要病因⚫起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。⚫全球约亿人感染过⚫－的美国人有感染⚫我国乙型肝炎仍占大多数⚫重叠感染的临床表现及病理改变更⚫加严重概述的

发现⚫年代中期发现为非甲非乙型肝炎⚫约输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致⚫黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒⚫引起⚫病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名⚫为基因结构’’27.43nt(A)nor)nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB衣壳高变区包膜疏水膜解旋酶疏

水膜蛋白多聚酶蛋白蛋白蛋白基因结构模拟图高度变异、()、()及个碱基高度保守区组成核苷酸组成，形成一个环柄杆结构()两端中间为开放读框()个核苷酸编码的糖蛋白可能不是单一蛋白，而有二种或更多端的编码的非

结构蛋白，至少包括种蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多种聚合酶及调节肽等基因产生的调节肽具有多种功能基因结构的异质性⚫区域，又称第一高变区()—⚫有些病毒存在着第二高变区()，即在区域近’末端处—基因型()⚫型⚫型⚫型至少

存在个基因型亚型已超过个，最常见的为亚型型及其亚型分布世界各地：型主要分布在非洲，是扎伊尔及埃及的主要基因型型是南非的主要基因型型及其亚型主要发现在亚洲慢性感染与体液免疫⚫不能诱导保护性免疫⚫感染后恢复

期的黑猩猩不能防止种同种或异种再感染⚫慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝或异种重叠感染诱导的持续慢性的机理⚫宿主因素，如不能诱发保护性免疫⚫病毒因素，如病毒变异⚫与整和到宿主基因无关⚫诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除感染准基因株()⚫大多数病毒在复制过程中，易出错⚫在同一个

体内很难找到完全相同的基因⚫基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株⚫病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为主⚫感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态⚫主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较高之故⚫免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体病毒基因变异生物学作用⚫免疫逃避作用

，导致病毒的持续感染⚫耐药病毒株的产生⚫疫苗失败⚫减毒活疫苗恢复致病性等⚫基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系⚫准基因越复杂，干扰素疗效也越差准基因株与宿主免疫反应宿主体液及细胞免疫压力病毒复制出错基因变异逃避宿主免疫系统攻击作用持续感染准基因株与宿主免疫反应⚫产生中和抗体⚫中

和抗体清除病毒的能力极有限⚫★对所分离的病毒有作用⚫★对准基因复合体无效⚫中和抗体主要作用部位在区⚫基因的变化是体液免疫作用的结果⚫最近又发现保守区（外区域）分离到中和抗体丙型肝炎实验室诊断⚫抗体测定⚫抗体测定的其他试验⚫分子生物学的检测⚫★定性试验：检测血清中

是否有的存在⚫★定量测定：估计患者血清中含量⚫★基因分型：确定基因性质⚫组织培养分离出的病原体对诊断非常有用筛选试验——抗体测定第一代抗体抗体检测用酶免疫测定法（）优点多，方便、重复性好、成本低是用基因段重组抗原，命名为敏感性及特异性均

不理想仅患者抗体阳性假阳性很高筛选试验——抗体测定第二代抗体()试验含有、核心及基因抗原代表了多种抗原敏感性及特异性有改善血清阳转平均窗口期（）明显缩短血清阳转的平均时间２１０周左右周阳性率为筛选试验——抗体测定第三代抗体测定含有重建核心和抗原及抗原敏感性有增加()血清阳转时间为周抗

体测定的其他试验第二代抗补充性试验内含抗原与相同但以免疫印迹形式结果可解释为阳性、可疑及阴性高危人群中的抗阳性标本，没有必要行补充试验第三代补充试验（）其特异性更好定性试验⚫逆转录⚫方法各家不一，缺乏标准化⚫有许多因

素影响着方法，如标本处理及储存形式，引物设计、扩增倍数、反应条件、产物的污染、扩增后产物检测系统等⚫严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要⚫药盒并不能完全保证结果的可靠性定量试验⚫估价血清中水平⚫反映感染机体的病毒复制率及清除率⚫在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相

对稳定⚫目前有二种方法可定量水平，即靶扩增技术如定量方法及信号扩增技术如支链法基因型测定⚫检测基因型方法一般分为二类：⚫⑴检测基因的点突变的筛选试验⚫⑵评估基因更大片段的验证性试验⚫基因型的筛选试验有：⚫()对高度保守的’

区域行限制性片段长度多⚫型性分析（）⚫()对’区域行逆转录斑点杂交分析，又名⚫方法⚫()用型特异的引物对核心基因巢式。在临⚫床应用中与差异较小。⚫()病毒蛋白抗原性分型⚫评估基因更大片段的验证性试验序列分

析丙肝的临床诊断抗（）确诊肝穿阴性可疑阳性阳性阴性排除肝穿随访排除肝病严重程度的评估⚫肝活检黄金标准⚫水平不能反映肝病的严重程度⚫血清水平不能评价肝病的严重程度⚫基因型型与严重肝病之间无关系肝活检在丙肝中的作用⚫适应症:⚫()持续性或间歇性异常>月⚫

()疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等⚫禁忌症：⚫()凝血功能严重异常⚫()终末期肝病⚫肝活检的不利因素:⚫()产生并发症⚫()患者拒绝⚫()费用肝炎活动度的评价⚫丙肝的组织学特征:⚫⑴脂肪变性⚫⑵淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成⚫⑶胆管损伤⚫非绝对，偶出现

在慢乙肝或自体免疫性肝病中⚫所有报道的特征性改变有所差异肝组织评分⚫半定量方法,包括个特征:⚫⑴汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有⚫桥样坏死⚫⑵肝实质细胞损伤⚫⑶汇管区炎症⚫⑷纤维化⚫评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统⚫即（）（）⚫积分常用来排除主观因素，但在实际应用⚫

中并不能完全排除⚫肝活检的重要性⚫是评价慢性丙肝自然史⚫为治疗方案的选择提供依据⚫⑴预示干扰素治疗的反应率⚫⑵决定何时开始、推迟或终止治疗⚫⑶如果知道感染时间，肝穿刺结果则可⚫推知其肝病进展概率⚫有助于证实其他肝病，如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便适当治疗丙肝

治疗后肝活检⚫目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如第二次治疗开始），一般不作常规治疗后肝穿刺、与肝组织学关系⚫异常者肯定有慢性肝病的存在，但正常者不能保证肝组织正常⚫水平不能预示肝病严重程度⚫水平不能预示肝组织内汇管区浸润

、淋巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度⚫水平与肝组织学改变之间无相关，不能预示肝病程度的严重性⚫关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚：肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合之结果，而外周血参数的检测，只反应检测当时的情况

。丙型肝炎与肝细胞癌相关流行病学⚫相关主要发生在发生率为中等的地区，如北欧及日本⚫在发生率较高地区，仍以感染为主⚫在意大利、西班牙及日本，约的与感染有关⚫少数北欧国家如希腊，抗阳性的不到⚫美国各地区差异很大⚫来自南佛罗里达洲一份报告，以上的中

抗阳性，许多患者为拉丁美洲人⚫来自报告，仅极少数中可查到抗，的主要原因仍为感染⚫研究报道，约患者抗阳性，并且大多数患者阳性⚫的非亚洲的患者约抗阳性引起的机理⚫确切机理仍不清楚⚫核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用：⚫⑴能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞⚫

⑵具有抑制凋亡作用⚫基因型对的作用不一⚫相关的发生与肝硬化有关⚫在各种原因所致的肝硬化中，其致的危险性不一相关其他危险因素⚫与同时感染：发生的相对危险为，而单纯感染其相对危险性仅为⚫饮酒：加剧慢性丙肝过程，加速发展成肝硬化，酒精可增加循环中含量⚫卟啉病临床表现⚫相关发

病较相关为年轻⚫相关中常伴有肝硬化，而相关中几乎所有病例合并肝硬化⚫相关其癌肿常为单个，而则开始就为多中心发生率⚫如果感染患者发生慢性肝炎，其中患者在年内发生肝硬化，则感染患者的将发生肝硬化。⚫如估计每年发生的危险性为，则年后，约的感染者将发生

，而得慢性肝炎及的肝硬化患者将发生。丙型肝炎的治疗干扰素治疗⚫具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用⚫抗的确切机理仍不清楚⚫目前常用的有四种干扰素，即、、及⚫其他类型干扰素尚待进一步评价干扰素⚫干扰素是用人白细胞基因通过重组技术产生而成⚫干扰素也是人白细胞基因经重组技术产生，但其

基因结构与只相差一个氨基酸⚫干扰素是人淋巴母细胞产生的个干扰素亚型的复合物⚫干扰素()是通过筛选各种干扰素亚型，保留其相同的氨基酸，形成一致的分子结构，然后根据此序列合成，再进行克隆产生干扰素应用对象⚫抗体阳

性或阳性的慢性肝炎患者⚫升高在正常上限的倍以上⚫无严重其他并发症及精神异常⚫治疗前一年内曾行肝穿刺检查治疗效果的标志⚫被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束后正常持续在个月以上⚫消失也作为一个有效反应的指标治疗反应一般以三个时期来评价：

治疗过程中治疗结束后随访过程中干扰素治疗的结局l无反应（无效）：或或l月内没有降致正常或消失l部分反应：或或l治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各l指标又出现异常l完全反应（有效）：或或l治疗后正常或消失，停药

后个l月内仍正常l复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常⚫在治疗过程中可发生另外两种情况：⚫⑴突破()，开始降至正常⚫或消失，而后又开始升高⚫或转阳。⚫⑵水平在治疗中始终不正常⚫复发是治疗过程中正常或转阴，停药后升高或转阳⚫组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是相当重要的⚫另外情况即⚫

)治疗结束后接近正常，然后降至正常，这些患者按定义为无反应者，但其很可能有病毒学上的反应⚫)有些患者为完全反应，但其不消失，这些患者按定义为反应者，但很有可能复发。有些患者为部分反应，即水平降低，但不正常，组织学有改善，血清病毒不消失等首次治疗的反应率⚫以个月为一疗程的

治疗中,一般认为，治疗末反应率()为～，持续反应率()为～，病毒为～，为～⚫以月为一疗程中，与月疗法无差异，但其复发率明显减少，为～，倍于月疗法⚫近年来对干扰素治疗随机研究进行分析认为首次治疗的最佳方案为，×月肝硬化患者干扰素资料⚫约～感染人群进展

成肝硬化⚫肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝炎⚫常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加⚫个研究结果⚫患者复常率消除率⚫肝硬化占()～⚫慢性肝炎()～正常的慢性肝炎干扰素治疗⚫一般认为异常的慢性丙肝列入干扰素治疗，但对正常的

慢性丙肝是否应用干扰素治疗尚不清楚干扰素再治疗⚫对无反应患者再治疗⚫组报道共例无反应患者再接受不同类型干扰素治疗⚫⚫×月⚫>×月⚫>月干扰素再治疗⚫复发患者的再治疗⚫）复发患者再治疗的为～⚫）分别为、及⚫）××月治疗与>或和>月疗⚫效相差不大⚫）一

般认为复发的再治疗有益，以⚫×月为佳急性丙型肝炎急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生的作用儿童丙肝儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似,但令人担心的干扰素副作用如发育延迟()等其他：免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植患者）有导致脏器排斥的可能）一般采

用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗）如采用干扰素治疗可使自身免疫性肝炎加剧）在此应使用免疫抑制剂治疗伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗利巴韦林()⚫利巴韦林是口服鸟苷类似物⚫没有诱生干扰素的作用⚫能抑制和病毒复制⚫对感染的治疗有一定作用⚫.使正常⚫.

组织学改善，炎症好转⚫.约～患者有反应干扰素与利巴韦林联合应用⚫干扰素×月及利巴韦林日×～月，平均月，结果：治疗月时，患者正常，消失，另外例水平有下降。随访月后，除例异常外，其余病例均保持正常，并且组织学上有改善，没有例发生肝排斥反应及胆管消失。以上结果提示二药联合应用对肝移植后丙肝治

疗有良好的前景。派罗欣α聚乙二醇化（)干扰素的特点⚫⚫惰性，无毒,水溶性⚫（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起，改善其生物活性⚫与水分子结合，体积增大，形成保护“屏障”⚫阻止蛋白酶降解⚫防止肾小球滤过⚫减少免疫原性第二代干扰素：真正的一周干扰素时间（小时）普通

干扰素()小分子线性干扰素()分支状大分子干扰素（)–派罗欣®()时间（小时）时间（小时）长效干扰素()聚乙二醇化聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解体内滞留时间长聚乙二醇干扰素吸收入血后

，代谢速度缓慢，半衰期为—，在用药后，仍能维持较高的血浓度，可以每周次给药代谢途径⚫聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素的缺陷⚫聚乙二醇化()(派罗欣)治疗感染的疗效显著优于传统新的治疗药物–派罗欣铁负荷减少对的影响铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机

理⚫非特异性作用⚫)增加氧化作用⚫)增加脂质过氧化作用⚫)耗尽肝细胞保护因子及巯基⚫）加剧免疫介导炎症反应⚫对病毒作用⚫)加速病毒复制⚫）加速病毒变异⚫对宿主免疫作用⚫)损害铁负荷抗原呈递细胞功能⚫)损害细胞免疫⚫.抑制和细胞毒淋巴细胞克隆效能⚫.阻止淋巴细

胞增生及成熟⚫.损害炎症前细胞反应()⚫.损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用⚫)体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖⚫调理素活性作用铁负荷减少对丙肝的治疗作用⚫静脉切开放血术，能使丙肝患者水平降至正常⚫联合应用的疗效优于单用干扰素治疗⚫但对变

化的研究尚无报道⚫例丙肝随机分二组⚫⚫干扰素⚫联合组⚫减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，•细胞因子及免疫调节剂⚫及左旋咪唑与干扰素联合应用，不提高干扰素的反应率，相反增加其副作用⚫胸腺素，是一短肽(氨基酸)，来源于胸腺，具有免疫调

节作用⚫胸腺肽()是有效的免疫调节剂，与干扰素联合应用对丙肝治疗有益•抗氧化剂及巯基供体•其他药物对丙肝治疗良好反应的预示因素常规反应定义为治疗结束后血清水平降至正常以下为治疗结束后持续保持正常值月以上近来已采用消失与否评价干扰素治疗后的及水平<×基因×基因:个研究中，共例患者:在个

研究中，共例患者基因型⚫⚫型⚫非型⚫:个相关研究⚫:个研究肝纤维化或肝硬化⚫⚫肝硬化⚫无肝硬化⚫个研究早期治疗反应的预测价值⚫血清水平于周内降至正常是的最好指标⚫在治疗开始几周或几月内消失也具有正确的预示能力预示干扰素反应率的因

素⚫一般资料：女性，年轻人，注射药物或毒品史，原因不明，感染时间短。⚫组织学：轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。⚫生化：低，低，低血清铁及铁蛋白。⚫病毒：低，基因型，变异少⚫干扰素反应：正常较早，消失早。干扰素常见副作用（不需调整剂量）⚫流感样症状⚫乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏

寒、头痛、关节酸痛⚫神经精神症状⚫情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变⚫其他症状⚫恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血⚫实验室资料⚫白细胞、血小板及红细胞血甘油三脂、蛋白尿、及干扰素严重副作用⚫神经精神症状：精神病

、抑郁（自杀）、奢望、昏迷、椎体外系症状、感觉异常、癫痫发作⚫免疫系统异常：自体免疫性甲状腺病、自体免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、败血症、移植物排异⚫皮肤：银屑病、多形红斑⚫系统性病变：肝

功能失代偿、出血、心律紊乱猝死、扩张性心肌病、低血压、急性肾功能衰竭⚫其他：视网膜病、失听、肺间质纤维化⚫实验室：粒细胞减少症、贫血、甲减、甲亢