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Tel:Email:zheng.Tel:zheng.糖尿病的胰岛素治疗InsulintreatmentoftheDiabetesMellitusStateoftheArtDM的胰岛素治疗课件1我国内分泌和

代谢病的先驱和奠基者国际著名的内分泌和钙磷代谢学者、北京协和医院第一个中国籍教授刘士豪教授DM的胰岛素治疗课件2钙磷代谢之父、中国内分泌学先驱和奠基人、中华医学会内分泌学会首届主任委员、天津医科大学和天津市内分泌研究所创始人朱宪彝教授DM的胰岛素治疗课件3历

史的回顾胰岛素的发展史DM的胰岛素治疗课件5在狗身上的实验•1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物•血糖水平有明显下降•1921年12月底JamesB.Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法DM的胰岛素治疗课件8历

史上第一位接受胰岛素注射的患者•14岁的男孩，处于死亡边缘•1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿•1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失•生存到27岁LeonardThompsonDM的

胰岛素治疗课件10胰岛素结构•胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素•分子量为5734道尔顿•A链：21氨基酸；B链：30氨基酸•酸性，等电点为5.3•不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同DM的胰岛素治疗课件11胰岛素的结构SSA链

B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluA

laLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSDM的胰岛素治疗课件12不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A1

0人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHis

LeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSDM的胰岛素治疗课件13人胰岛素生产的历史生产年代技术发明

的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换MarkussenDM的胰岛素治疗课件14胰岛素的生物合成胰岛素结

构基因MRNA前胰岛素原翻译核糖体胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体C肽(31个氨基酸)酶高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为300U酶DM的胰岛素治疗课件15胰岛素的分泌•通过细胞排粒作用，释

放入血液•基础分泌量：24U，进餐刺激：24U•Ca++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动•细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的DM的胰岛素治疗课件16胰岛细胞的种类细胞种类(主要类型)约占胰岛

细胞总数的%分泌物A细胞()20%胰高血糖素B细胞()75%胰岛胰、C肽及胰岛素原D细胞()3-5%生长抑素及小量胃泌素F细胞(PP)<2%胰多肽DM的胰岛素治疗课件17胰岛素的分泌时相•第一时相：快速分泌相•细胞接受葡萄糖刺激,在

0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱•第二时相：延迟分泌相•快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右•第三时相：对葡萄糖失敏期•延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降

、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应DM的胰岛素治疗课件18胰岛素分泌时相的相关因素•由不同的细胞分泌•由不同部位的细胞分泌•存在两种不同的分泌机制•葡萄糖刺激2DM的胰岛素治疗课件19影响胰岛素释放的因素I•营养物•葡萄糖

：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);•氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。•神经系统•植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放

增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降•中枢神经•神经肽DM的胰岛素治疗课件20•内分泌激素•胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素；•胃肠激素：胰泌

素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；•其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等•药物：如离子通道活性剂•钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂•钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；•钙离子通道激动剂•钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等影响胰

岛素释放的因素IIDM的胰岛素治疗课件21•其它：•饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少•运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；•年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素IIIDM的胰岛素治疗课件22胰

岛素的代谢与分解•胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。•胰岛素的循环半衰期是4-5分钟•胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2DM的胰岛素治疗课件23胰岛素

的生物活性•胰岛素是一种合成性激素•促进：•葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖•氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞•肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成•抑制•糖原分解•糖异生•脂肪或蛋白质分解•酮体产生DM的胰岛素治疗课件24生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白

－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流DM的胰岛素治疗课件25胰岛素受体胰岛素刺激合成GLUT-4转运葡萄糖进入细胞细胞核内合成细胞膜葡萄糖GLUT-4的功能GLUT-4胰岛素DM的胰岛素治疗课件26胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空

腹血糖内源性胰岛素IGT4—7年→“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病糖尿病的自然病程微血管胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因，并贯穿于疾病的始终。在糖尿病诊断之前数年，就已经出现了胰岛素抵抗。胰岛β细胞功能衰竭才

使糖尿病显露出来。NGTDM的胰岛素治疗课件27胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖典型糖尿病诊断微血管并发症大血管并发症糖尿病的严重程度数年到数十年时间Ramlo-HalstedandEdelman:ClinicsofNAVo

l.26P771,1999无症状期2型糖尿病的自然史糖耐量低减显性糖尿病DM的胰岛素治疗课件28UKPDS提示：长期血糖控制失控UKPDSGroupLancet.1998,352:837-853入选年数传统格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素同龄组中数值678924

6810HbA1c(%)0DM的胰岛素治疗课件30UKPDS:传统治疗不能长久稳定控制血糖，细胞功能进行性地降低HolmanRR.DiabetesResClinPract.1998;40(suppl):S21-S2

5.©1999PPS--12-10-8-6-4-20246020406080100诊断时间(年)810126789HbA1c(%)0细胞功能%DM的胰岛素治疗课件31-4-20246诊断时间(年)810126780β细胞

功能HbA1c50%DM的胰岛素治疗课件32在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常胰腺-细胞胰岛素抵抗高血糖胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织降低GLUT4活性减少葡萄糖

活性，脂溶解增加+-血浆胰岛素低增加葡萄糖生成血浆FFATGTG抵抗素TNFDM的胰岛素治疗课件33仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标<7.0%7.0%<6.5%6.5%NHANES1999–2000(US)1CODE-2(Europe)21SaydahSHetal.JAM

A2004;291:335-3422LieblA.Diabetologia2002;45:S23–S2836%64%31%69%010203040506070Proportionofpatientsachievi

ngHbA1c<7.0%010203040506070ProportionofpatientsachievingHbA1c<6.5%DM的胰岛素治疗课件34患者HbA1c达标率并没有改善SaydahS

Hetal.JAMA2004;291:335-342*PatientsachievinggoalsforHbA1c,bloodpressureandtotalcholesterolPatientsachievinggoalsforHbA1cbloodpressureandt

otalcholesterolinNHANESIII(1988–1994)versusNHANES(1999–2000)5%34%29%44%7%48%36%37%0102030405060Patientsachievinggoals(%)NHANESIII(1988–1994)NHA

NES(1999–2000)HbA1c<7.0%BP<130/80mmHgTotalcholesterol<200mg/dlGoodcontrol*???DM的胰岛素治疗课件35为什么血糖达标率那么低？PatientsachievingtreatmentgoalsintheSteno-2S

tudy01020304050607080Patients(%)强化治疗传统治疗HbA1c<6.5%TC<175mg/dlTG<150mg/dlSystolicBP<130mmHgDiastolicBP<80mmHgMeanfollow-up=7.8years15%3%72%22%58%46%46

%19%72%60%GaedeMD,etal.NewEnglJMed2003;348:383–393???DM的胰岛素治疗课件36糖尿病治疗失败的原因•胰岛素应用不足是其中主要原因之一•医生对病人的β细胞功能缺陷估计不足•盲目使用促使胰岛β细胞衰

竭的药物•应该应用胰岛素的没有使用•应用胰岛素的没有按照规则使用•病人对于使用胰岛素存在误区DM的胰岛素治疗课件37美国胰岛素的使用情况•50％以上的1型糖尿病病人每天注射胰岛素仅仅1～2次，而不是每天3～4次•更多的2型糖尿病病人应该使用胰岛素的没有使用胰岛

素•应用胰岛素的病人每天多数是1次NPH，忽略了补充基础胰岛素的重要性DM的胰岛素治疗课件38我国胰岛素的使用情况•胰岛素的使用率远远低于美国•医生对于首诊的2型糖尿病病人多使用口服降糖药物。•糖尿病病人

对用使用胰岛素有恐惧感和诸多误解－－诸如胰岛素治疗表示疾病的晚期－－用了胰岛素就再也离不开了－－注射的痛苦等等DM的胰岛素治疗课件39胰岛素治疗与T2DM•提倡有选择性的对新诊断的2型糖尿病病人早期适

量应用胰岛素，成为当前的一大潮流。•初诊为2型糖尿病的病人，只是部分病人需要，而不是每一个病人都需要。•需要胰岛素治疗的病人，也不是都需要强化治疗。DM的胰岛素治疗课件40胰岛素泵－基础胰岛素的重要•持续性皮下胰岛素输

注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量•人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素DM的胰岛素治疗课件41细胞功能和基因复制受细胞表面

受体和核受体控制Ca2+核受体胰高血糖素GPCRs循环激素和配体细胞原配体DM的胰岛素治疗课件42Hyperglycaemia(glucosetoxicity)*FFA=freefattyacids-cellInsulinResistanc

eFactorsthatmaydrivetheprogressivedeclineof-cellfunctionElevatedFFA*(lipotoxicity)AdaptedfromKahnSE.JClinEndocrinolMetab2001;86:4047–4058.Ludwig

DS.JAMA2002;287:2414–2423.DM的胰岛素治疗课件43Treatingtype2diabetesisnotjustabouthyperglycaemiaInsulinResistance-cellDysfunctionT2DHyperglycaemiaIn

flammationHypertensionDyslipidaemiaEndothelialDysfunctionHypofibrinolysisMicroalbuminuriaDM的胰岛素治疗课件44Dyslipidaem

iaHyperglycaemiaTypicaltype2diabetespatientNotattargetHbA1c<7%(ADA)1,2•Cardiovasculardiseaseriskfactorspresent1,21LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S

23–S28.2PetzoldtR,etal.Diabetes2004;525(Suppl.2):A142.DM的胰岛素治疗课件45HbA1c•血糖控制的金标准是HbA1c。•HbA1c可较好地反映此前2~3月血糖的平均水平，真实、确切地反映血糖控制的有效程度。•Hb

A1c可被应用于评价抗糖尿病药物疗效的研究中。DM的胰岛素治疗课件46UKPDS提示HbA1c每下降1%微血管并发症下降35%DM的胰岛素治疗课件47CorrelationofHbA1cconcentrationw

ithratesofdiabeticcomplicationsAdjustedforage,sexandethnicgroup;expressedforwhitemales,aged50–54atdiagnosis,meandu

rationofdiabetesof10yearsErrorbars=95%CI6080100120140160MeanHbA1cconcentration(%)Adjustedincidencerat

eper1,000personyears(%)567891011Anydiabetes-relatedendpoint40200StrattonIM,etal.UKPDS35.BrMedJ2000;321:405–412.DM的胰岛素治疗课件48*Lowerextremityamputati

onorfatalperipheralvasculardiseasePercentagereductioninrelativeriskcorrespondingtoa1%fallinHbA1c–50–45–40–35–30–25–20–15–10–5021%P<0.0

001Anydiabetes-relatedendpoint21%P<0.0001Diabetes-relateddeath14%P<0.0001Allcausemortality14%P<0.0001Myocardialinfarction12%P=0

.035Stroke43%P<0.0001Peripheralvasculardisease*37%P<0.0001Microvasculardisease19%P<0.0001CataractextractionAdaptedfromStrat

tonIM,etal.UKPDS35.BrMedJ2000;321:405–412.Observationaldatafora1%decreaseinHbA1cDM的胰岛素治疗课件49ADA,ACE,IDFandCDSglycemicgoals1Am

ericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2003;26:S33–S50.2AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S35–S49.3AmericanAssociationofClinicalEndocrin

ologists.EndocrinePract2002;8(Suppl.1):40–82.4EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed1999;16:716–730.NA110–150Bedtimeplasmaglucose<140<180Postprandial

plasmaglucose<11090–130Fasting/preprandialplasmaglucoseBiochemicalindexACE3ADA1,2IDF4(Europe)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l<6.05.0–7

.2<10.0<6.5<7HbA1c(%)<6.5<110<6.0NANA6.0–8.3<7.8NANANAChina<6.5<6.1mmol/l<8.0NADM的胰岛素治疗课件50多种因素可能促使-细胞功能进行性下降-细胞高血糖(葡萄糖毒性)蛋白糖基

化胰淀素沉积胰岛素抵抗“脂质毒性”FFA,TG升高DM的胰岛素治疗课件512型糖尿病发生的脂毒性假说Unger,Diabetes1995;44:863-870肥胖A.肥胖B.2型糖尿病前期组织FaCoA↑细胞高胰岛素血症骨骼肌胰岛素抵抗肥胖组织FaCoA↑细胞高胰岛素血症骨骼肌胰

岛素抵抗V=DM的胰岛素治疗课件52药用胰岛素种类•猪胰岛素•牛胰岛素•半生物合成人胰岛素•人胰島素•胰岛素类似物DM的胰岛素治疗课件53胰岛素按作用时间分类•超短效•胰岛素类似物：Aspart,Lispro•短效胰岛素•可溶性胰岛素:Actrapid•

中等起效•锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH•长效胰岛素•锌悬浊液:PZI•基础胰岛素类似物:DetemirDM的胰岛素治疗课件54胰岛素使用适应征•1型糖尿病•2型糖尿病•口服药失效(除外不配合,自我关怀差或仅有失效历史)•急性并发症或严重慢

性并发症•应激情况(感染,外伤,手术等)•严重疾病(如结核病)•肝肾功能衰竭•妊娠糖尿病•各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等DM的胰岛素治疗课件55胰岛素治疗与体重改变

胰岛素治疗期间体重增加的30%是由于非脂肪组织体重指数(LeanBodyMass)增加所造成的胰岛素治疗引起的体重增加不是持续的，在开始的体重增加后，就会进入一个体重恒定期胰岛素治疗引起的体重增加有可能反映了在胰岛素治疗开始之前，代谢失衡期间的体重丢失得到

了恢复非肥胖患者中，胰岛素治疗期间的体重增加水平与血糖控制改善程度之间存在着显著的相关关系DM的胰岛素治疗课件56目前胰岛素治疗的问题•皮下注射起效时间慢•作用时间长•早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高•餐前30-60分钟注射胰岛素的建议不容易被遵从DM的胰岛素治疗课件571

996年美国诊断的糖尿病，未诊断的糖尿病和IGT患病率DM的胰岛素治疗课件58糖尿病和IGT的患病率（年龄35-64岁人群）DM的胰岛素治疗课件59050100150200250300350发达国家发展中国家全世界199520002

025糖尿病患者数量(百万)KingH,AubertRE,HermanWH.DiabetesCare:21(9):1414-1431,1998成年人群中(年龄>20岁)糖尿病患者数量DM的胰岛素治疗课件60中国糖尿病患者血糖控制状况(HbA1c)24%24%52%0%20%40%60

%80%100%<6.56.5-7.5>7.5HbA1cIDF亚太地区2型糖尿病政策组糖尿病控制标准(HbA1c)•理想：<6.2%•尚可：6.2–8.0%•差：>8.0%DiabetesCareDataCollectionProject反应率28%DM的胰岛素治疗课件6

1中国糖尿病患者人口统计学:1997DCDCP,China1997(Datawascollectedinmajorfirstgradehospitals.)________________________________

____1型糖尿病2型____________________________________糖尿病类型4.6%95.1%使用胰岛素治疗的百分比77%11.2%西方国家使用96%40%胰岛素治疗的百分比___________________________

_____DM的胰岛素治疗课件622型糖尿病治疗策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL

,HbA1C>8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗DM的胰岛素治疗课件63传统磺脲类存在

的主要问题❑SU可进入细胞，继发性失效率5-10%❑SU促使胰岛素分泌与生理模式不尽相符❑UKPDS证实，严格控制血糖2年后，细胞功能仍逐年减退❑SU导致肥胖和低血糖❑肝肾功能减退者应用受限DM的胰岛素治疗课件64轻度2型糖尿病*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的

使用应当保守。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。†如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。‡每3个月重新评价病情，如果HbA1c>7%,则停用促胰岛素分泌药物，开始分次的混合胰岛素治

疗方案。AdaptedfromDrexlerAJetal.PostgradMed(SpecialReport).2003(May):1-10.加双胍类加噻唑烷二酮类HbA1c>7%HbA1c>7%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类+双胍类双胍类继续用促

胰岛素分泌药物，睡前加NPH或Glargine胰岛素‡或停用促胰岛素分泌药物，开始分次。混合胰岛素治疗方案加促胰岛素分泌药物*,†HbA1c>7%空腹血浆血糖126-160mg/dL;无酮症酸中毒;无急性疾病增加到最大有效剂量*HbA1c>7%HbA1c>7%HbA1c>7%HbA1c>7%每3个

月评估一次病情DM的胰岛素治疗课件67中度2型糖尿病*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。†如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。‡如果禁用

双胍类，加基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。§每3个月重新评估病情;如果HbA1c>7%,停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合的胰岛素治疗方案。AdaptedfromDrexlerAJetal.PostgradMed(SpecialReport).2003(May):1-10

.HbA1c>7%HbA1c>7%噻唑烷二酮类+双胍类噻唑烷二酮类+促胰岛素分泌药物*促胰岛素分泌药物*+双胍类继续用促胰岛素分泌药物，睡前加NPH或Glargine胰岛素§或停用促胰岛素分泌药物，开始分次

混合胰岛素治疗方案增加到最大有效剂量†HbA1c>7%空腹血浆血糖160-240mg/dL;无酮症酸中毒;无急性疾病增加到最大有效剂量†HbA1c>7%HbA1c>7%每2个月重新评价病情加促胰岛素分泌药物†加噻唑烷二酮类†HbA1c>7%HbA1c>

7%加双胍类†,‡HbA1c>7%HbA1c>7%HbA1c>7%DM的胰岛素治疗课件68重度2型糖尿病FPG>240mg/dL‡FPG>240mg/dL‡停用促胰岛素分泌药物，开始分次、混合的胰岛素治疗方案或继续用促胰岛素分泌药

物，增加睡前NPH或Glargine胰岛素#增加到最大有效剂量§HbA1c>7%FPG>240mg/dL‡加双胍类§,¶HbA1c>7%加噻唑烷二酮类§HbA1c>7%加促胰岛素分泌药物§HbA1c>7%促胰岛素分泌药物和/或双胍类增加到最大有效剂量§HbA1c>7%HbA1c>

7%HbA1c>7%HbA1c>7%FPG>240mg/dL‡噻唑烷二酮类+促胰岛素分泌药物†噻唑烷二酮类+双胍类促胰岛素分泌药物†+双胍类空腹血浆血糖240-350mg/dL;无酮症酸中毒;无急性疾病*噻唑烷二酮类+促胰岛素分泌药物†+双胍类每2个月重新评价病情第2周重新评价病情*任

何时候只要患者出现症状或急性疾病，都要按照治疗指南采取积极的经验性胰岛素治疗†磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类和双胍类无论单用或者联合应用，都很少引起低血糖。‡对于仍有症状的患者，可以考虑用分次的混合胰岛素治疗方

案，如果在用促胰岛素分泌药物时要停用促胰岛素分泌药物，或者睡前加用NPH或glargine胰岛素。§如果发生了低血糖，促胰岛素分泌药物应当减量或停用。¶如果禁用双胍类，则加用基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。#

每3个月重新评价病情，如果HbA1c>7%，则停用促胰岛素分泌药物，开始用分次混合的胰岛素治疗方案。AdaptedfromDrexlerAJetal.PostgradMed(SpecialReport).2003(May):1-10.DM的胰岛素治疗课件69胰岛素分泌模式8006

am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)DM的胰岛

素治疗课件70模拟餐时胰岛素分泌和模拟基础胰岛素分泌•胰岛素的治疗，最好的方法是最大程度地模拟生理胰岛素的分泌模式•模拟餐时胰岛素分泌多用短效胰岛素或作用更快的超短效胰岛素类似物•而模拟餐时胰岛素分泌的要求是持续时间较长（如２４小时

）DM的胰岛素治疗课件71胰岛素类似物•胰岛素类似物是对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰。•目前已有3种胰岛素类似物•2种速效和一种长效•速效胰岛素类似物：Lispro和Aspart•长效胰岛素类似物：GlargineDM的胰岛素治疗课件72超短效胰岛素类似物♣目前的胰岛素均为含锌的六聚体,吸

收和代谢比单体胰岛素慢♣胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)♣采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短DM的胰岛素治疗课件73胰岛素类似物•Aspart:胰

岛素的第28位脯氨酸（proline)用天冬氨酸（Asparticacid)代替，诺和锐•Lispro:胰岛素的第28和29位氨基酸分别用赖氨酸（Lysine)和脯氨酸（Proline)代替，成为Lispro，新秀林•Glargine:胰岛素的A链21位

用甘氨酸（Glysine),B链30a位和30b位各增加一个精氨酸（Arginine)，命名位Glargine(甘精胰岛素），长秀林，来得时DM的胰岛素治疗课件74单个氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGl

yIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisG

inValAsnPheB20B30A1DM的胰岛素治疗课件75常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织DM的胰岛素治疗课件76“一次注射”加“一次口服”•开放、随机、平行对照、多中心、多国研究•证实一次胰岛素注射加

一次服药可否安全有效控制血糖•１～４周的筛选期和２４周的治疗期•使ＦＰＧ＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ•６９５例之前口服降糖药至少６个月的２型糖尿病患者被随机分为三组DM的胰岛素治疗课件78“一次注射”加“一次口服”•早餐服用３ｍｇ格列美脲（亚莫利）•第一

组为睡前注射ＮＰＨ•第二组为睡前注射甘精胰岛素•第三组为早晨餐同时•主要观察指标为，治疗前后三组ＨｂＡ１Ｃ的变化和低血糖发生率注射甘精胰岛素和服用３ｍｇ格列美脲DM的胰岛素治疗课件79“一次注射”加“一次口服”•研究

显示，三组的ＨｂＡ１Ｃ在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或ＮＰＨ更好。•。试验定义ＨｂＡ１Ｃ≤８．０％为治疗有效。三组的治疗有效率分别为晚餐注射ＮＰＨ组４３．９％，晚餐注射甘精胰岛素组５３．８％，早

餐注射甘精胰岛素组５７．９％，甘精胰岛素组显著高于ＮＰＨ组。DM的胰岛素治疗课件80“一次注射”加“一次口服”•每天一次甘精胰岛素注射加一次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发

生皆优于ＮＰＨ。DM的胰岛素治疗课件81一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前•９个欧洲国家进行的一项开放、随机、平行对照、多中心研究•评价了早餐、晚餐或睡前注射甘精胰岛素联合三餐前给予胰岛素ｌｉｓｐｒｏ对血糖控制的影响•３７８

例１型糖尿病患者入组，治疗持续２４周，主要观察指标为三组ＨｂＡ1c治疗前后的变化DM的胰岛素治疗课件82一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前•研究结果显示，三组治疗后的ＨｂＡ1c变化没有

显著差异，说明其降糖效果相似•甘精胰岛素无峰值，降糖效果可维持２４小时•较好地模拟了生理性基础胰岛素的分泌模式，可以每天仅注射１次•可以在一天的任何时间注射（每天的注射时间固定），因而极大地了提高了患者对治疗的顺应性。DM的胰岛素治疗课件83甘精胰岛素在甘精胰岛素的治疗中，低血糖尤其是夜间低

血糖明显减少DM的胰岛素治疗课件84与格列本脲相反，罗格列酮可降低内源性胰岛素水平403020100-10-20-30-40胰岛素胰岛素原32-33位断裂胰岛素原C-肽同基线时相比的变化(%)N=58752

周格列本脲罗格列酮4mg/天罗格列酮8mg/天*同格列本脲相比p<0.001*JonesNP,CharbonnelB,LonqvistF,etal.Rosiglitazonereducesplasmainsulinanditsprecursorswhiledecreasingglycaemiai

ntype2diabetes.AbstractsubmittedtoEASD1999*******DM的胰岛素治疗课件87monocyteadhesionandmigrationincreasedlipid

levelsLDLoxidationmacrophagedifferentiationandinflammationfoamcellformationplaqueruptureandthrombosis(MMP-9,PAI-1)plaqueformationendot

helialdysfunctionandinflammationsmoothmusclecellproliferationandmigrationC-reactiveproteinFactorsinvolvedin

theinflammatoryatheroscleroticprocessPlutzkyJ,etal.JDiabetesComplications2002;16:401–405.DM的胰岛素治疗课件88A-DINNERA－atheroscleropathy，动脉粥样硬化，Diabe

tescardiomyopathyanddermopathyI-intimopathyandisletopathy内膜病变和胰岛病变N-Nephropathy肾脏病变N-Neuropathy神经病变E-Endotheliopathy内皮病变

R-retinopathy视网膜病变DM的胰岛素治疗课件89ReactiveOxygenSpeciesReactiveOxygenSpecies糖毒性脂毒性高血压AsymmetricaldimethyllarginineL-精氨酸O--

..ONOO--H2O2NOeNOS四氢生物蝶呤BH4氧化BH3,BH2内皮功能损害叶酸罗格列酮DM的胰岛素治疗课件90GLP-1肠促胰岛素饱食感调节胰岛素分泌刺激胰岛β细胞的再生与增殖抑制胰岛β细胞的凋亡GLP-1R(GLP-1受体）GLP-1R激动剂Ex

endin-4GLP-1降解剂LAF237选择性DPP-4抑制剂降解GLP-1DPP8/9抑制剂脾毒性、血小板减少Pramlintide普兰林肽肠促胰岛素类似物ONOO-胰岛细胞Dipeptidylpeptid

aseIVinhibitorDM的胰岛素治疗课件91糖尿病不可治愈但可控可防！只要积极控制就可享有正常人一样的寿命和生活！DM的胰岛素治疗课件92