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肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训抗癌化疗药物的不良反应•胃肠道反应•骨髓抑制•心、肺毒性•肝、肾功能损害•神经毒性•泌尿生殖系统毒性•皮肤粘膜损害•局部刺激、静脉炎•过敏及其它的不良反应肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训2化疗不良反应的结果•长期或暂时影响病人的生活质量•限制化

疗的剂量和疗程•影响疗效•严重者可危及生命肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训3化疗辅助用药的研制开发•预防和治疗化疗的不良反应•对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响•安全，不增加病人的损害•使用方便•价格低廉•目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面肿

瘤化疗辅助用药的规范化应用培训45-HT3受体拮抗剂肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训5癌症患者对治疗不良反应严重性顺序(评分)不良反应顺序(评分)不良反应顺序(评分)呕吐1(168)持续疲劳8(47)恶心2(156)失眠9(40)

脱发3(108)影响家庭/伴侣10(39)顾虑将化疗4(96)影响工作/家务11(34)在门诊化疗5(54)焦虑/紧张12(29)需接受注射6(53)扰郁13(26)呼吸短促7(49)体重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:20

3-208肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训6抗癌细胞毒药物致吐的强度轻度VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(<10%)轻-中度MTX<100mg5-FU</=1000mgADM</=20mg(10-30%)Ara-c<2

0mgBLMVP-16MEL中度CTX<1000mgMTX100~250mgADM20~75mg(30-60%)5-FU>1000mgAra-C20~2250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP<75mg

/m2DTIC</=500mgCTX=1000mg(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mgADM>/=75mgtMTX>250mgPCZ高度DDP>/=75mg/m2

DTIC>500mgCTX>1000mg(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mgHN2CCNU>/=60mg肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训7常用抗癌药致吐的持续时间药物持续时间DDP1~72hDTIC1

~12hHN20.5~36hADM2~48hDNR2~48hCTX8~24hPCZ8~24hMMC1~72hACD12~24h亚硝脲类2~24h肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训8化疗致恶心呕吐的主要因素•抗癌药的致吐性及剂量•性别，女性多见•嗜酒，酗酒者轻•以往化疗史，首程化疗

者易控制•精神因素，焦虑扰郁者多见肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训9迟发性呕吐化疗后24小时以后发生，往往持续2~4天，高峰期大约在48~72小时，可能有20~93%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、

CTX的方案亦常见到。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训10预期性呕吐•以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。•多由条件反射引起。•条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。•可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。•发生率70~80%。肿瘤化疗辅助用药的

规范化应用培训11止吐药物的主要类型•苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)•丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)•丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)•吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)•皮质固醇类：地塞米松(D

examethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)•苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训12化疗肠细胞受损伤5－HT释放肝门静脉（5－HT3受体）迷走神经（5－HT3受体）CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢XX5-HT

3受体拮抗剂的作用位点肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训135-HT3受体拮抗剂药名商品名OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerot

oneRamosetronNasea肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训14Ondansetron与Metoclopramide对急性呕吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454

<0.001放疗10070<0.001肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训15Ondansetron与Metoclopramide对迟发性呕吐的有效率(%)OndansetronMetoclopramideP值DDP5359<0.485非DDP836

6<0.001放疗9279<0.081肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训16Kytril与Zofran比较KytrilZofran疗效作用时间长作用时间短适用于预防和治疗适用于预防剂量线性剂量非线性剂量

反应关系反应关系一次剂量复杂/多次给药适于所有患者选择性高选择性5-HT拮抗剂5-TH拮抗剂肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训17Kytril(凯特瑞)对中度致吐化疗止吐疗效完全缓解无效Kytril(3mg

)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化疗方案：中度致吐方案引自Jantumenetal.EurJCancer.1993:29A12:1669-72肿

瘤化疗辅助用药的规范化应用培训18Kytril与Zofran比较Kytril3mg1/日与Zofran8mg3/日疗效相当完全缓解率Kytril39%-46%Zofran38%-40%N=309化疗方案：中度致吐

方案引自A.Nobel,etal.EurJCancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训19Ramosetron(Nasea奈西雅)•5-HT3受传高选择性拮抗剂，作用部位在肠道•

对受体结合的抑制作用(动物)稍强于Ondansetron和Granisetron•作用迅速持久，T1/2>5小时•每日1次0.3mgiv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服•不良反应：头痛、头

重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高•无锥体外系反应(日本出之内)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训205-HT-3受体拮抗剂药代动力学参数(健康志愿者)参数ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/

ml(剂量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)24.1-52.4ng/ml3.6ng/ml(8mgPO)(1mgPO)CL0.26-0.38L/h/kg0.44-0.79L/h/kg0.

96L/h/kg(剂量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代谢物)0.25-0.40L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(较少代谢物)T1/23.1-6.2

小时6.2小时7-9小时(8mgPO)(1mgPO)(主要代谢物)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训215-HT3受体拮抗剂的药代动力参数(癌症患者)参数ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%无报道52-66%蛋白结合率70-76%65%59-

71%尿中排出原形药物5%12%21-39%老人中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是肾功不良CL下降无报道否是肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训225-HT3受体拮抗剂的药代动力学参数(癌症患者)参数ZofranKytrilNovobanCL无报道0.38L/h/kg无报道(剂量)(40ug/k

giv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2无报道9.0小时无报道(剂量)(40ug/kgiv)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训23NovobanZofranKytril比较化学结吲哚环吲哚并异吲唑与5-HT主环构特点吡喃环环结构相同5-HT3受8.818.078.42亲和力强

体亲和力分布容积554140234分布容积大消除半8-12h3h3.9-8h半衰期长衰期给药次数1/日3-4/日1/日给药次数少肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训245-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗

效急性呕吐迟发性呕吐有效率(%)80~90<50肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训255-HT3受体拮抗剂对中-重度致呕性化疗止吐的疗效5-HT3受体拮抗剂完全控制率(%)中度致呕性重度致呕性化疗药化疗药Zofran50~8

946~58Kytril50~7646~70Novoban75+/-47~73Dolasetron44~8348~57肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训265-HT3受体+地塞米松•止吐有效率：Zofran64%Z

ofran+DXM91%(p<0.0005)•地塞米松止吐机制不明•干扰胶质细刺中前列腺素中介过程?肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训27影响止吐疗效的主要因素•慢性酒精摄取历史(饮酒历史)•年龄•性别•以往化疗的情况•化疗药物的致吐强度•止吐治疗•止吐治疗使用的疗程数肿瘤

化疗辅助用药的规范化应用培训28止吐治疗原则•对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够•对重度致吐或TBI，需联合使用止吐药物•联合用药时考虑不同作用方式的药物•选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受

能力•止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用•5-HT3受体拮抗剂对迟发性呕吐(DV)也有效，DV对病人影响较小，不需专门考虑肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训29造血细胞集落刺激因子(CSFS)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训30CSFS生物学功能及药理作用•造血系统中细胞成熟、分化的重要调

控因子•作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化•终未细胞功能活化•G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训31G-CSF、GM-CSF作用•特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞(CFU-GM)促进

其增殖分化，增加中性粒细胞的数量•作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放•增强中性粒细胞的游走、吞噬和杀菌功能•GM-CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训32G-CS

F、GM-CSF临床应用•预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少为一级预防，对于初次化疗者不应作为常规给药。•经历过化疗而致的发热中性粒细胞减少为了不减少化疗药物的剂量及延期化疗预防性的应用为二级预防。•治疗常规剂量

化疗所致的中性粒细胞减少，尤其合并发热者可减少严重感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭的并发症肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训33G-CSF、GM-CSF的临床应用•增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间提高剂量强度。•骨

髓(外周血细胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢复，移植前的动员。•髓性恶性肿瘤的辅助治疗，急性髓性白血病的诱导治疗后及MDS但不宜长期使用。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训34G-CSF、GM-CSF不良反应•骨痛发生率15~39%

，与剂量相关。•发热、乏力、头痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。•罕见副作用：低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合症、呼吸困难。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训35G-CSF、GM-CSF的用法推荐剂量：2.5~5g/kg/d皮下或静脉注射用药时间：

化疗结策后24~72小时开始应用，持续用致中性粒细胞最低点过后计数>10x109为止。G-CSF、GM-CSF不能与化放疗同时应用。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训36CSFS的临床研究•以肿瘤疗效(RR、S

T、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。•恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。•GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、促进创伤愈合的相关研究。肿瘤化疗辅

助用药的规范化应用培训37氨磷订(Amifostine，Ethyol)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训38Ethyol作用机制AKP活化EthyolWR1605脱磷酸化基团(含游离巯基)•WR1605清除氧自由基、修复损伤的分子，并

可与烷化剂、铂类的活性基团结合保护正常组织。•肿瘤组织PH低，AKP含量少活性低。•游离巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺、心脏的浓度可达到肿瘤组织的100倍。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训39Ethyol的临床应用•减轻大剂量、多

疗程DDP化疗行所致的肾毒性为本药注册的适应症。•减轻血液学毒性尚有待证实。•减轻神经毒性和耳毒性，目前的临床资料尚不支持用于预防DDP和紫杉类药物的神经毒性和耳毒性。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训40Ethyol的不良反应•低血压•恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口腔金属味•

偶有过敏、低血钙肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训41Ethyol用法•剂量：910mg/m2+NS•用法：患者卧床化疗前30分钟静脉滴注15分钟，每3~5分钟量一次血压，如出现明显血压下降需暂停输注。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训4

2双膦酸盐肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训43晚期恶性肿瘤骨转移发生率乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲状腺癌60%宫颈癌50%膀胱癌42%肺癌30-40%肾癌20-25%肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训44骨转移类型•溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实

体瘤的腺癌转移而来•成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础•混合性骨转移肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训45骨转移疼痛•肿瘤相关因子释放→破骨细胞活性溶骨性骨质破坏•疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素IITNF•肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织肿瘤化疗

辅助用药的规范化应用培训46骨转移的并发症•顽固性疼痛•功能障碍•病理性骨折•脊髓压迫•高钙血症肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训47双膦酸盐药理作用OHOH双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以(C)一个碳原子取代中间的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一条侧链的部分羟基可使

钙离子晶体和骨质无机OHOH监高度亲和，另一侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力焦磷酸盐不同肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训48双膦酸盐的药理作用双膦酸盐与骨有高度亲合力优先转运骨形成或吸收加速部位沉积骨表面破骨细胞摄取抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏肿瘤化疗辅助用

药的规范化应用培训49双膦酸盐的药理作用•吸附在骨小梁表面•抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞•破骨细胞活性肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训50不同类型的双膦酸盐通用名专用名相对强度目前状况EtidronateDidr

onel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸钠)(骨膦)已完成III期临床研究TiludronateSkelid10FDA-OPamidronateAredia100FDA-B&MM(IV(帕米膦酸钠)(阿可达)FDA-HC(IV)AlcdronateF

osamax1000FDA-O(PO)(阿伦膦酸钠)(固邦)IbandronateBondronat10000已完成III期临床研究(邦助力)Zolcdronate(择泰)100000已完成III朝临床研究肿瘤化疗

辅助用药的规范化应用培训51帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病人随机临床研究(n=382)结果帕米膦酸钠安慰剂P值90mgiv1/月x12出现第一次并发症中位时间13.1月7.0月0.005发生并发症患者比例43%56%0.008疼痛程度改变0.046体力状态评分0.027引自NEnglJMed,199

6,335:1785-1791肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训52双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究作者药物病例数结果P值Kanis骨膦133骨M病例数少于对照组(15/19)无差异Va

nHoltcn-帕米膦酸124第一次影像学出现Vcrzantvoort二钠骨M的时间和转移数目，二组无明显差异肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训53双膦酸盐类药物临床应用•对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的并发症(病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、高钙血症)•有骨ECT异常，而无

影像学确诊骨破坏，无疼痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者不应使用•辅助治疗研究结果很不一致，不推荐使用•可用于MM治疗•尚不能代替目前癌痛的标准治疗，三阶梯止痛和局部放疗肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训54双膦酸盐的研究方向•明确开始治疗和停止治疗的临床指征•用药疗程•明确作为辅助治疗在

预防骨转移中的作用•与其它方法综合治疗骨转移的应用肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训55帕米膦酸钠临床研究(Hortobbagyl)382例晚期溶骨性骨转移乳腺癌帕米膦酸钠安慰剂P值首次出现骨M并发症中位时间9

0mgiv1/月x1213.1m7.0m0.00590mgiv1月x2413.9m7.0m<0.001骨M并发症比例43%56%0.008疼痛程度改善0.046体力状况评分改善0.027肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训56口

服氯磷酸钠临床研究(Patterson)氯磷酸钠安慰剂P值(1600mgpo)高钙血症2852<0.01椎体骨折84124<0.025椎体变形168252<0.001各种晚期肿瘤骨转移病人随机双盲安慰剂对照肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训57双膦酸盐的不良反应•体温升高，流感样症状•一过性疼痛，一

过性肌病、关节病•胃肠道反应•肾功损害•注射局部疼痛肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训58美斯钠(Mesna)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训59Mesna临床应用•不影响IFO、CTX的疗效•与IFO联合应用：分别在IFO用药的0,4,8小时

静脉推注IFO剂量的20%。若IFO持续输注，IFO前静推20%，余40%持续输注到IFO结束12~24小时间•与HD-CTX(1.0~3.0g/m2)联合应用：Mesna总剂量为CTX的40%，分别在CTX前、后3,6,9小时静脉推注•既往有CTX出血性膀胱炎

史或盆腔接受过放疗患者肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训61白介素-11(rhIL-11)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训62血小扳生长因子•促血小扳生长素(TPO)•干细胞因子(c-kit片段)•白细胞介素1,3,6,11•GM-CSF肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训63IL-11生物学特性•

由原始骨髓基质细胞系产生•刺激原始造血干细胞生长•促进巨噬细胞前体细胞的分化成熟•缓解骨髓抑制血小板减少，促进血小板计数恢复•1997年美国FDA批准上市，商品名：Nemega肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训64rhIL-11临床研究93例第1周期化疗需输注Pt

者随机分3组rhIL-1150g/kg、25g/kg、安慰剂50g/kg组需再次输注血小板为9/17，安慰剂组高达27/28(p<0.05)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训65rhIL-11临床研究(77例乳腺癌)rhIL-

11安慰剂P值Pt输注13/40(32.5%)22/37(59%)0.03一线化疗27%41%再次化疗36%87.5%Pt恢复至>5万/mm2MT9.3天13.0天0.01化疗方案：CTX3200mg/m2，ADM75mg/m2全部用G-CSF支持肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训66

rhIL-11不良反应•水钠潴留：周围水肿、严重可有胸水、腹水、心包积液，水钠潴留可致血红蛋白、血色素不降•心血管：心率不齐、心动过速、房颤•注射局部：红肿、疼痛•其它：乏力、皮疹、厌食、过敏肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训67rhIL-11用法•剂量：25~50g/kg/d

•用药时间：化疗后6~24小时，皮下注射、每曰1次，直到Pt最低点过后达100000/mm3•Pt监测：停药后7~14天Pt仍可上升肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训68醛氢叶酸钙(CF)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训69CF临床应用

•与5-FU合用提高疗效：胃癌、结直肠癌RR可提高5~10%•HD-MTX解救治疗：预防HD-MTX引起的严重不良反应(骨髓抑制、严重的粘膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训70CF对5-FU的生化调节•D

NA合成：在胸苷酸合成酶(TMPS)作用下脱氧核苷酸胸苷酸(duMP)接受四氢叶酸甲基化•5-FU细胞毒作用：体内抑制5-FU氟脲嘧啶脱氧核苷酸TMPS(5-FduMP)•CF生化调节：CF+duMP+TMPS(三联复合物)肿瘤化疗辅助用

药的规范化应用培训715-FU+CF治疗晚期大肠癌5-FURR11%5-FU+CFRR23%P<0.001肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训72CF对HD-MTX的解救作用•DNA合成：二氢叶酸还原酶二氢叶酸四氢叶酸DNA合成•MT

X细胞毒作用：竞争结合MTX二氢叶酸还原酶•CF解救作用：四氢叶酸还原酶拮抗CF四氢叶酸MTX肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训73CF解救•HD-MTX：使MTX进入细胞浓度达10-5(>正常100倍，一般为2~5g/m2)可到达血供差的实体瘤，并可

通过血脑、血睾、血眼屏障。•解救时间：MTX后2~18小时•解救剂量和方法：CF6~12mg/m2im(iv,po)q3~6h持续72h(或监测MTX血浓度<10-7)，同时水化、碱化尿液。毒性大，血浓度高者可持续解救5~7天。肿瘤化疗辅助用药的规范化

应用培训74THANKYOU肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训75