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杜晓曦中药注射剂的基本技术要求与上市后的再评价药品评价中心2009年2月2主要内容一、引言二、中药注射剂的基本技术要求三、对中药注射剂再评价要点的思考五、结语3引言➢概念中药注射剂（中药、天然药物注射剂）基本技术要求

（中药、天然药物注射剂的基本技术要求）有效成份有效部位提取物饮片药材引言➢中药注射剂的特点和现状人用历史短，没有传统应用经验借鉴，中医理论支持有限批准上市的年代不同，上市前的研究水平差异明显基础研究薄弱，物质基础不甚明确原料复杂，工艺要求高，工艺复杂生产制

造及工艺控制水平、手段尚不足质量标准只能有限地控制质量说明书粗糙缺乏上市后的研究企业主动进行的风险监测与风险控制严重不足4中药注射剂的基本技术要求安全有效质量可控5中药注射剂的基本技术要求➢质量可控性的基本要求原料辅料制备工艺质量研究与质量标准稳定

性➢安全性与有效性的基本要求非临床的安全性、有效性临床的安全性、有效性关于说明书6中药注射剂的基本技术要求——质量可控性一、原料➢包括有效成分、有效部位、提取物、药材、饮片➢应具有法定标准※无法定标准的：提供研究资料（来源、品种、药用部位、产地、采收期

、炮制加工方法、质量标准等，随制剂申报）※无法定标准的提取物：应建立质量标准，附于制剂标准后，仅供制备该制剂用➢原料的质量标准：应个质量根据质量控制的要求加以完善，必要时增加质控项目7中药注射剂的基本技术要求——质量可控性一、原料➢原料为

批准文号管理的：应提供合法来源和质控资料（生产企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议）➢原料为药材：一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等➢原料为炮制品（饮片）：应明确详细的炮制方法8中药注射剂的基本技术要求——质量

可控性二、辅料➢应符合注射用要求➢一般应具有法定药用辅料标准➢使用已批准上市或进口的注射用辅料，应提供合法来源和质控资料（生产企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议），进口辅料还应提供进口注册证➢进口辅料：在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。9中药注射剂的基本技术要求——质量可

控性二、辅料➢使用未经SFDA按注射途径批准生产或进口的辅料：※应按新辅料申请注册※如果在已上市注射剂中有使用依据，但尚无注射用标准的辅料，必要时应对非注射用辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。提供精

制工艺、内控标准，说明依据➢辅料的种类、规格、用量应明确10中药注射剂的基本技术要求——质量可控性三、制备工艺➢应通过研究、验证保证其合理性➢工艺研究的主要内容剂型合理性原料、辅料提取、分离、纯化工艺研究浓缩、干燥

成型、灭菌放大工艺研究生产工艺验证1112提取浓缩调pH值过滤分离纯化除热原灌封配液包装灭菌原料安瓿辅料注射用水中药注射剂一般工艺流程13常见工艺制法：1、【制法】以上五味，粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用75％乙醇浸渍24小时，以6ml/mi

n/kg的速度进行渗漉，收集渗漉液5000ml，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05~1.08(60℃)，用饱和的氢氧化钠溶液调pH至10~11，以醋酸乙酯提取6次，每次1000ml，合并醋酸乙酯液，

回收醋酸乙酯，加注射用水200ml，用稀盐酸调pH值4~5，冷藏24小时，滤过，喷雾干燥，得提取物。取提取物，加注射用水700ml，用稀盐酸调pH值4~5使溶解，冷藏24小时，滤过，加注射用水至1000ml，加0.8‰吐温-80，搅匀，微孔

滤膜(0.22μm)滤过，滤液灌封于2ml安瓿中，100℃灭菌30分钟，即得。142、【处方】红参100g附片200g【制法】取红参，切片，用适量乙醇浸泡数小时后，加入适量乙醇回流提取四次，每次2小时，合并提取液，静置，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，加入注射

用水至每1ml含红参0.2g，冷藏，备用（红参提取物的制备工艺）。取附片加酸水浸泡后加水煎煮二次，每次2小时，合并滤液，减压浓缩，放冷，加适量乙醇，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，放冷，加入适量乙醇调PH值，

滤过，滤液减压浓缩至无醇味，冷藏备用（附子提取物的制备工艺）。取附片提取液，加注射用水至每1ml含附片0.4g，用氢氧化钠溶液调整PH值，加入经过滤后的红参提取液，搅拌均匀，加入适量活性炭煮沸30分钟，放冷，滤过，滤液加入2g聚山梨脂80，补加注射用水至1000ml，调整PH值至6.0－

6.5，搅匀，滤过（0.22μm），灌封，灭菌（115℃，15min）,即得。153【制法】以上三味，青蒿、金银花加15倍量水浸泡3小时，加热煎煮二次，每次2小时，收集挥发油(收油量约3.0ml)，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.03~1.0

8(50℃)，高速离心（16000r/min），上清液依次用分子量截留值为100000、5000的超滤膜超滤（室温，294.2KPa），收集1.5倍原体积的超滤液，超滤液减压浓缩至相对密度为1.20~1.25(50℃)，真空干燥(80℃，6.

86KPa)，粉碎，得金银花、青蒿干膏粉。××粉碎成粗粉，用6倍量80%乙醇加热回流二次，每次1小时，合并醇提液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.05~1.10(50℃)，冷藏24小时，滤过，滤液用稀盐酸调pH4.0，100℃加热1小时，冷藏12小时

，高速离心（16000r/min），上清液依次用分子量截留值为100000、5000的超滤膜超滤（室温，294.2KPa），收集1.5倍原体积的超滤液，超滤液减压浓缩至相对密度为1.20~1.25(50℃)，真空干燥(80℃，6

.86KPa)，粉碎，得××干膏粉。取注射用水1000ml，加热至沸腾，取××干膏粉，加入注射用水，搅拌使溶解，调pH值约为3.5左右，加热至沸腾，加入金银花、青蒿干膏粉，搅拌使溶解，煮沸10分钟,冷至室温，冷藏36小时，滤过，取滤液，加

热至沸腾，加入0.8%的针用活性炭，煮沸3分钟，趁热滤过，滤液冷却至室温；用20%盐酸调pH值为4.5~5.5，取出药液50ml，加热至80℃，边搅拌边加入聚山梨酯-80，冷至50℃左右时，边搅拌边加入金银花、青蒿挥发油，冷至室温，加入到剩余的药液中，搅拌，加注射用水至10

00ml，通过0.22μm的微孔滤膜，灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌45min，即得。中药注射剂的基本技术要求——质量可控性制备过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应充分考虑注射剂的要求，必要时应进行精制，对可能的残留物应进行充分的研究，并制订相应的控制标准，列于制剂质量标准

中。给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应进行配伍稳定性研究16中药注射剂的基本技术要求——质量可控性灭菌工艺研究应根据品种的特点进行灭菌工艺研究，优先选择无菌保证程度较高的方法和条件，并进行系统的灭菌工艺验证。工艺过程中还应采取措施降低微生物污染水

平，确保产品达到无菌保证要求。17中药注射剂的基本技术要求——质量可控性灭菌工艺•所有的灭菌工艺都应验证•可能条件下，应尽量采用热压灭菌法•灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格

的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系•灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件•灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产1819EMEA灭菌工艺的决策树能否121℃，15分钟湿热灭菌121℃，15分钟湿热灭菌是否能否采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6采用F0≥8的湿热灭菌，以达

到SAL≤10-6是否能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌灌封是否中药注射剂的基本技术要求——质量可控性工艺资料的要求详细的生产工艺（包括操作过程、工艺参数及其范围，主要设备等）工艺流程图20中药注射剂的基本技术要求——质量可控性四、质量研究与质量标准

➢质量研究：是根据工艺、质量标准、稳定性研究的需要而进行的基础研究➢质量标准：是为了保证产品质量而制定的技术文件，主要包括处方、制法、检测方法和检测指标➢二者的关系：质量研究是建立质量标准的前提；质量研究的内容广泛（文献

、化学成分、定性定量分析方法、生物学控制方法）；成熟的、有价值的研究内容被固化在质量标准中21中药注射剂的基本技术要求——质量可控性质量研究的基本要求➢中药注射剂中所含成分应基本清楚：应对注射剂总固体中所含成分进行系统研究➢有效份

分制成的注射剂中单一成份的含量应不少于90%➢多成份制成的注射剂，总固体中结构明确的成份的含量应不少于60%22中药注射剂的基本技术要求——质量可控性质量标准的基本要求➢原料、中间体、成品均应建立质量标

准，均应制定指纹图图谱，图谱应具有相关性➢方法应具有可行性、可行性，应经过方法学验证➢指纹图谱：全面反映成份信息；必要时建立多张图谱；结构明确的成份中的90%应体现在图谱中；评价方法可选择（相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积、相似度等）；应规定非共有峰数及

相对峰面积23中药注射剂的基本技术要求——质量可控性质量标准的基本要求➢含量测定：有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90%。多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80%。➢含量测定：含有多种结构类

型成份的，应分别采用HPLC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一个代表性成份的含量，并应对其他未测成份进行研究24中药注射剂的基本技术要求——质量可控性质量标准的基本要求➢检查：色泽、pH值、无菌、重金属（汞、铅、镉、铜）、砷盐、

炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目➢检查：有效成份注射剂，应对主成份之外的成份的种类及含量进行必要的控制（杂质检查）25中药注射剂的基本技术要求——质量可控性五、稳定性➢应进行稳定性影响因素试验、加速稳定性

试验和长期稳定性试验➢稳定性试验的内容：至少应当包括质量标准中的全部定性、定量检测，及指纹图谱➢稳定性试验的批次：稳定性影响因素试验不少于3批；长期稳定性考察应批批进行，报送最近的10批（？）26中药注射剂的基本技术要求——安全性与有效性一、非临床的安全性有效性➢非临床药代动

力学研究：有效成份注射剂➢非临床有效性研究➢非临床安全性研究：辅料：符合要求的辅料超常规剂量时应提供；使用未经SFDA按注射途径批准的辅料，必要时提供27中药注射剂的基本技术要求——质量可控性非临床的安全性主

要项目：急毒、长毒、一般药理、制剂安全性试验试验动物：急毒长毒均应采用啮齿类和非啮齿类两种动物试验室资质：经过认证的GLP试验室制剂安全性试验：刺激性、过敏性、溶血性试验；应结合给药浓度、给药速度进行考察28中药注

射剂的基本技术要求——质量可控性二、临床的安全性有效性➢上市前应进行I期、II期、III期，监测期内进行IV期（？？）➢I期：耐受性和安全性；人体药代；稀释溶液的种类；给药浓度和速度等➢II期：剂量范围；初步的有效性；稀释溶液的

种类；给药浓度和速度等➢III期：有效性、安全性研究；稀释溶液的种类；给药浓度和速度等29中药注射剂的基本技术要求——质量可控性三、关于说明书➢成份：药物成份和辅料➢功能主治：根据药品的临床试验结果来确定➢用法用量：详细描述；药物配制稀释方法、稀释的溶液、药液

配制后存放的时间、使用前对性状的观察；滴注速度、用药间隔时间➢不良反应：肯定或可能与药物有关的不良事件30中药注射剂的基本技术要求——质量可控性三、关于说明书➢注意事项：全面列出临床使用中可能出现的各种担忧；应包括必要的未进行研究的相

关信息（特殊人群等）➢药物相互作用：未作研究要说明➢临床试验：详细描述➢药理毒理：描述对临床有意义的结果，重视动物的毒性表现31中药注射剂的基本技术要求——质量可控性三、关于说明书➢储藏：详细说明➢修订：应当及时32对中药注射剂再评价要点的思考（一）再评价工作原则、目标、依据和重点

➢原则：全面评价、分步实施、客观公正、确保安全➢目标：规范秩序、消除隐患、确保安全➢依据：《中药天然药物注射剂基本技术要求》➢重点：安全性33对中药注射剂再评价要点的思考（二）再评价工作的思路安全有效质量可控

➢区别普通再评价与中药注射剂的再评价范畴不同：质量控制、风险效益重点不同：突出安全性，如说明书修订➢按照风险程度分类：分类启动、分类评价、分类要求、分类处理34对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点➢原料➢辅料➢制备工艺➢质量研究与质量标准➢稳定性➢上市前研究情况➢上市后研究

情况➢风险管理计划➢说明书35对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点原料（从安全性角度看原料）➢质量标准、批准文号：标准更重要；有/没有法定标准？标准的质量控制水平？有法定标准不一定符合注射剂原料质控要求➢纯度：纯度不同的原料（有效成份、有效部位、提取物、饮片、药材）质控的要求不

同，质控的难度不同，安全风险不同36对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点原料（从安全性角度看原料）➢来源：固定与否？纯度越低固定的要求越高，例如药材必须固定……➢性质：毒性（大、有、小、无

）动物、植物、矿物十八反十九畏➢质量控制水平的评价：来源固定、标准合格37对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点辅料（从安全性角度看辅料）➢质量标准、批准文号：有/没有法定标准？是否有批准文号？是否为注射给药途径的辅料？➢来源：有批准文号的应固定来源，并提供

资料（生产企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议），进口辅料还应提供进口注册证无批准文号但在在已上市注射剂中有使用依据的，应制定质量标准；必要时可进行精制使其符合注射用要求。提供精制工艺、内控标准，说明依据38对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点辅料（从安全性角度看辅料）➢

用量与安全性相关：辅料的种类、规格、用量是否明确并合理➢使用历史：注射剂常用、注射剂少用、非注射剂常用、非药用；使用历史与使用风险负相关➢辅料评价要点：是否有法定药用辅料标准，是否符合注射用要求39对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价

的要点制备工艺（从安全性角度看工艺）➢提取分离纯化与安全性相关：“纯度原理”➢灭菌和无菌工艺验证与安全性相关：无菌保证水平与安全性直接相关；无菌工艺必须经过验证➢批准的工艺与工艺变更：应说明申请注册并得到批准的生产工艺，

应说明工艺变更情况（变更应按相关法规补充申请），未经批准的变更潜在风险➢评价要点：无菌保证水平、工艺变更情况40对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点质量研究与质量标准（从安全性角度看质量控制）➢关系：质量控制是药品安全的基础和保障➢三个关键环节必不可少：原料、中间体、制剂➢质量控制

要点：含量测定、指纹图谱含测：测定成分多，未知成分少，安全性增加指纹图谱：提高不同批次产品的物质一致性，提高各批次产品的质量均一性，安全性增加41对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点质量研究与质量标准（从

安全性角度看质量控制）➢检查项的重要性：包含安全性，有别于口服制剂➢评价要点：从质量标准看质控水平➢其他：批准的标准，内控标准（标准修订或提高应按法规补充申请）稳定性（从安全性角度看稳定性）稳定性考察结果应在质量标准基本符合要求的前提下加以评价42对中药注射剂再评价要点的思考--（三）再

评价的要点上市前研究情况（从安全性角度看上市前研究）➢上市前研究的重要性：安全有效的直接证据➢上市前研究的局限性：是药品生命周期中的一个阶段➢评价要点：上市前研究的系统性、研究水平、安全性研究项目是否全面43对中药注射

剂再评价要点的思考--（三）再评价的要点上市后研究情况（从安全性角度看上市后研究）➢上市后研究的必要性：应伴随药品生命周期的全过程➢评价要点：研究目的、方法、结果；与上市前研究的关系（补充？延伸？）44对中药注射剂

再评价要点的思考--（三）再评价的要点说明书（从安全性角度看说明书）➢定义：是指导医生、患者合理用药的技术文件➢说明书与安全性：说明书的起草应以研究结果为依据，所以说明书反映研究情况；说明书与合理用药高

度相关➢评价要点：与安全性相关的信息是否全面准确，是否需要修改4546结语◆质量可控是安全有效的前提，原辅料质量、生产工艺、成品质量是中药注射剂质量控制必须把握的三个要素◆中药注射剂的特点决定了其必然的风险，因此安全性是再评价的重点与核心，降低

风险控制风险是再评价的目标47