【文档说明】中药注射剂不良反应问题探讨-课件.ppt，共(128)页，4.804 MB，由小橙橙上传

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-1中药注射剂不良反应问题的探讨中国中医科学院西苑医院翁维良2008.4-2中药注射剂系我国特有的现代化中药新剂型•目前处于产量大，研发势头强劲状态。•2005年1－10月，覆盖我国21个省市的1412家医院，中成药采购金额最高的2

0个品种中，注射剂占16种-3中药注射剂的不良反应报告多•2001－2003年，中药不良反应报告数量占ADR报告总数的13.5％•中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的77.2%-4中国中医科学院

西苑医院•2004年171例药品不良反应分析，中药注射剂14种56例（占32.7%）•参附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、灯盏细辛、华蟾素、黄芪、清开灵、生脉、血塞通、鱼腥草、脉络宁、丹参注射液等-5中国

中医科学院西苑医院•2007年中药注射剂1种发生不良反应群发事件•原因为该批次注射剂存在质量问题•该批次注射剂停用-厂方回收-6中国中医科学院西苑医院•中成药口服剂型7种9例（占5.3%）（大补阴丸、丹七片、当归龙荟丸、复方益肝灵、槐耳颗粒、舒心口服液、十味龙胆花颗粒等）•中药汤剂2例（占1.2

%）-7白求恩国际和平医院•2001年1月至2003年8月ADR监测组ADR病例共400份•中药引起的不良反应53例，占13.25%•53例中以静脉滴注为多，占33例-8白求恩国际和平医院•不良反应临床

表现为：药物性皮疹12、药物性肝炎9例、胃肠道反应6例、药物性高热6例、头痛头晕5例、过敏性紫癜4例、粒细胞减少3例、心律失常2例、末梢神经炎2例、眼睑水肿1例、肾功能衰竭1例、腹泻1例、松解性疱疹1例-9白求恩

国际和平医院•注射液清开灵针、双黄连针、大蒜素针、柴胡针、穿琥宁针、田基黄针、精制蒲公英针、灯盏花针、川芎嗪针、葛根素针、复方丹参针、苦参素针、华蟾素针-10中药注射剂不良反应分析•约1/2—2/3为过敏反应•多为轻度过

敏反应•很小部份严重过敏反应-甚至死亡，造成负靣影响大•原因复杂、品种间差别大-11过敏反应•又称为变态反应，某些中药引起与抗原抗体结合有关的不良反应，造成组织损伤或生理功能紊乱-12•病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红

斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。-13过敏反应的一般规律•人体首次用药多不发生（也有例外），因为其从接受抗原到抗体充

分形成，需要一定的时间，称为潜伏期-14•人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速发病。致敏性会终身存在，当重复用药时会再次发病•过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉过敏。-15中药注射剂在临床应用中诱发的过敏反应类型•Ⅰ型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）

、•Ⅱ型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、•Ⅲ型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、•Ⅳ型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）-16Ⅰ型过敏反应临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是Ⅰ型过敏反应，并且该类型病情进展迅速，危险

性高，容易造成病人死亡，因此重点应放在Ⅰ型变态反应-17过敏反应好发的部位肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生IgE抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应

，抗原作用于有IgE吸附的肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这些部位就尤为明显。-18过敏反应好发的部位例如：反应发生在皮肤可引起荨麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头水肿；发生在

消化道可引起腹痛、腹泻。若全身受影响，则引起过敏性休克。-19药品不良反应监测信息通报•2001年在全国建立药品不良反应信息通报制度•通报有严重安全隐患的药品•这是我国药品不良反应监测工作的一大进步-20《

药品不良反应信息通报》•作为药品不良反应预警和信息渠道，提高了各级政府、医疗机构、药品生产经营企业及社会各界对药品不良反应的重视程度和防范意识•推动我国药品ADR监测，保障人民健康起到了积极的作用-21通报涉及的中药注射液•1

.葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。•2.清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告-22•3.双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡•

4.参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡-23•5.穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛•6.莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡-

24•7.莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等-25•8.鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠-26•如何保

证中药注射剂的安全性用药已经引起国家及公众的高度关注-27鱼腥草注射液ADR问题•鱼腥草具有清热解毒、排脓消痈、利尿通淋的作用。•1978年首次批准肌肉注射液；1994年初次批准静注剂型。•剂型变化：2ml/支——

10ml/支，50ml/瓶，100ml/瓶——20ml/支；•发展到鱼腥草素钠、合成鱼腥草素钠、新鱼腥草素钠等多个制剂品种-28鱼腥草注射液•截止到06年5月31日，共收到鱼腥草注射液等7个品种注射的不良反应报告54

88例•严重不良反应病例258例。其中过敏性休克132例，死亡44例•特别是2006年1－6月收到死亡病例报告25例-29原因1药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份-30原因1•中药注射剂药材所含成分可存在差异，不同基源、

不同药用部位的同一药材有较大差别•贮存时间长，挥发油含量降低-31原因2•使用及生产单位对03年通报认识不足，未引起高度重视•采取的措施力度不够•ADR报告不断增加，程度加重-32原因3干-鲜鱼腥草存在差异：有的生产厂家用干鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定的原因之一-33原因4•鲜草

运输、保存中的霉变、腐烂、变质问题•鲜草中的杂质问题-34原因5•生产工艺问题•蒸馏与非蒸馏-35原因6助溶剂吐温80用量不一，有的严重偏高吐温80缺静注用标准吐温80的质量问题吐温80引起ADR-36原因6•无论是国产的还是进口的聚山梨酯80，均可引发

豚鼠和犬的阳性反应•鱼腥草注射液聚山梨酯80含量为0.07%～0.59%-37原因7肌注与静注给药严重不良反应发生不同病例报告总数严重休克死静脉注射445521611331肌内注射35210-38原因8•不合理用药•静脉用药

过多•儿童使用•不按适应证使用•超量使用-39原因9•企业对不良反应重视不够•缺乏相应组织与专业人员，尢其是临床人员•未进行监测•风险意识不足应急反应能力差-40原因10•与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引

起过敏反应-41原因11•注射液说明书不规范•功能主治•用法用量•禁忌•注意事项等均有待完善-42不规范-43原因12•过敏体质者使用•过敏人群坛加-44原因13•上市前临床研究的局限性•1.病例少•2.研究时间短•3.试验对象年

龄范围窄-45原因14•未进行上市后再评价•1).在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应•2).新上市药品与其他治疗方法相比有何优点.针对注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究•3).药物长期效果和毒性-46•4

).用药对象条件控制严•5).研究目的单纯•6).难发现发生频率低于1%的ADR•7).需要较长时间才能发现或迟发的ADR-47原因15•对不良反应重视不够•未采取有效措施•未变被动为主动•国内外经验与教训未主动吸取-48-49-50-51企业中药注射剂不良反应的对策•1.药物警戒概念•对安全性

工作的重视•企业注射剂风险管理概念•葛兰素-史克对安全性工作•罗氏公司药品安全的理念-52-53数据录入比较数据上交文献报道自发性不良事件政府部门报道收集随访数据输出行动全球范围政府汇报加速&定期审核市场情况回复询问沟通补充处方信息提交临床试验数据分析信号生成数据审核GSKSafetyD

atabase注册伙伴注册伙伴GSK的药物安全性监测（PV）概述-54制药企业加强药物警戒是大事•药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相

应的警告措施,-55•药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。•新药在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。-56•第一次评价是在上市后第3年•第二次评价是在第7年-57•2.新药上市前研究•

加强中药注射剂上市前临床研究•对中药注射剂上市前临床研究提出严格的要求.-58•已上市的中药注射剂都已经按照新药注册管理办法和相关的安全评价,进行了过敏性试验•仍有不少在临床前过敏试验中呈阴性的品种在投放临床后却出现较多的过敏反应，甚至发生过敏性休克或死亡•上市

的中药注射剂仍有ADR问题-593.现有的临床前过敏试验方法不够敏感，造成较高的假阴性•这种临床的阳性与动物试验的阴性的情况说明现行的过敏试验对于评价中药注射剂的致敏性存在方法的缺陷•中药注射剂过敏试验方法要改进探索并建立过敏反应的临床

试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。为中药注射剂研发过程中GCP的安全保障提供新的方法-604.注射液的安全性进行全面研究处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。检查本企业药品生产过程中不规范的问题•药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等因素•并针对提

高药品质量问题进行相关科研工作-61•由于中药提取工艺较复杂，制备过程中混杂的微量不纯成分可能引发过敏反应•提取物中某些杂质作为半抗原物质，与血浆蛋白结合后可成为高致敏原，从而诱发严重的不良反应的发生。-62•中药注射剂成分复杂，色素、鞣质、淀粉、

蛋白质等以胶态形式存在于药液中，使药物与输液配伍后发生氧化、聚合或由于酸碱度改变，使生物碱、皂苷等析出，产生大量不溶性微粒增多，从而导致输液反应的几率增大。-63•药品生产过程中不规范的问题，并针对提高药品质

量问题进行相关研究工作•溶剂-乙醇（最后一次收醇不完全）•植物蛋白-645.合理用药合理剂量浓度给药途径配伍禁忌等应严格控制适应症-65注意用药剂量因为用药剂量过大易引起中药注射剂不良反应输液速度，滴速过快是诱发注射液不良反应的另一个重要因素，静滴速度应调节2ml/min以内-666.修改说明书•

1、在药品说明书“不良反应”项中增加该品种可导致的药品不良反应，并注明注射液可以导致严重过敏反应：过敏性休克。•2、在说明书中提示：临床医生在使用注射液时，尽量避免与其他药物同时使用。-67•尽可能减少合并用药•据报道的302例中

药注射剂不良反应中，有162例（53.6%）不良反应为合并用药•中药注射液不能与其他中、西药注射剂混用。-687.上市后不良反应监测可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响因素，并对其它的不良反应进行必要的分析和预防作用的探索-69

注射液可选择的安全性监察方法•临床试验和随访研究•自发报告系统•处方事件监测•医院集中监测•门诊监测•病区监测-70观察到ADR所需样本数预计ADR发生率1例2例3例1/1003004806501/20060090011,3001/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009

,60013,0001/10,00030,00048,00065,000-71•合理的控制和严密的监视下得出的数据比其他任何方法如自发药物不良反应报告、病例报告和文献检索等获得的资料更可靠-72不良反应发生率•样本量已知，可精

确计算出不良反应,严重不良反应发生率，及过敏反应发生率•重点发现非预期不良反应-73过敏反应发生率•过敏反应的预防措施,对不良反应发生率高、尤其是严重不良反应要及时采取相关措施，以保障公众用药安全,探讨过敏试验的保护作用-74自发报告系统•药物上市后发生

的不良反应一般由临床医生发现并上报，这就是不良反应志愿报告系统，是目前世界上应用最广泛的药物上市后安全监测系统。但是，该系统的缺陷在于不良反应与药物使用间的关联由医生确定，带有个人主观意愿。有时会遗漏许多实际上确定的药物不良反应-75处方事件监测•处方事件监测采用的是非干预性、观察性

队列研究方法。信息的收集是在医生给病人开完处方之后进行的,不影响医生给病人开处方的行为.资料来自日常临床用药的病人，具有真实用药的代表性-76•监测对象是预计会大规模长期使用的新上市药物。可同时对多个选定的新上市药物进行监测。但要获得所需研究新

药处方的复印件。•辨别暴露人群：一般需要收集最初的5万张处方，辨别最早使用该新药的2~3万人-77医院ADR监测系统•医院是发生和认识ADR的主要场所•----医护人员在ADR监测中发挥着重要作用•患者源性监测：•以患者为

监测主线，由医护人员对所有住院•患者用药后的ADE(R)实行监测•-78药物源性监测•以重点受监测药物为主线,收集该药ADR•以认识该药ADR在该院发生的全貌-79医院集中监测•是指在一定的时间、对某一医院或多个医院所发生的ADR及药物

应用详细记录，以探讨ADR的发生规律，计算相应的ADR发生率并探讨其影响因素，资料比较全，数据可靠-80•缺点：集中监测得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，为某一特别目的而监测-81•以医院住院病人为监测对象。例如，以中药注射剂不良反应的集中监

测为例，如果以500张病床平均每天有50个病人使用中药注射剂计算，1年将近有18000个病案记录-82•描述性报告：定期、有规律地进行总结和分析，就中药不良反应的发生情况如发生率、临床表现、轻重缓急、部位、影响后果、后遗症、人群特征、中医病

证等做出描述性报告-83•应用方差分析或Logistic。回归、因子分析等多元统计分析方法以阐明中药注射剂不良反应-84门诊监测•直接分散法,以表格式为主，制订不良反应登记表直接发给病人。内容有病人姓名、性别、年龄、诊断、药物不良反应史(既往史和现在史)；用药情况包括药品批号、生产厂家、规

格、用法、用量、出现何种反应、临床处理情况、经办人等-85•就诊时医生询问后逐项填写表格。•优点是方便、成本比较低，病例收集快。•缺点是不良反应由患者自诉，表格也由患者自行保管。因此表格不易集中、易散失、结果处理困难、因果

关系难评价-86病区监测•间接集中法以病区为单位不发表格给患者，进行不良反应监测。其主要内容是因果关系判断。具体操作方法：当患者服用某种药物而产生不良反应时，首先停止使用该药，采取相应措施，迅速纠正并改用其它药物治疗，待症状完全消失或好转时，再使用高度怀疑不良反应的药物，贴斑或皮试确定因果关系-8

7•8.开展注射剂不良反应发生机制的深入研究•综合评价该品种的风险/效益-889.皮试减少过敏反应的研究•为了减少中药注射剂的过敏反应，试用了中药注射剂皮肤过敏试验方法，皮试阳性者不纳入，皮试阴性者用药-89•皮下试验（皮试）

目前仍然是西药使用最广泛的检查过敏反应手段，使用其可以判断因潜在半抗原或是完整蛋白质引起的过敏反应。青霉素有很强的致敏性，采用皮试方法，结果阳性不用药，阴性可用药，使过敏反应显著减少。-90-91•在清开灵粉针剂新药1期临床试

验中发现有很明显的过敏反应(发热、药疹)，而未能通过-92皮试减少过敏反应组别例数皮试阳性例数（％）不良反应例数粉针组1324（3.03％）2（1.52%）水针组13210（7.58％）2（1.52%）•清开灵两组病例皮试阳性情况及不良反应比较-93清开灵皮试减

少过敏反应•清开灵粉针剂组致敏率為4.5％(6/132)•清开灵注射液组致敏率9.1％(12/132)-94皮肤奌刺试验法•结果判断：奌刺皮试风团和红班•〉阳性对照++++•=阳性对照+++•阳性对照2/3++•阳性对照1/3+•<=阴性对照--95-9

6-9710.开展系统评价•开展系统评价疗效及安全性•受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率-9811.中药注射剂风险管理•已知风险•无法避免的•可避免的用药•错误可预防,损伤或死亡•药品缺陷•仿冒制品-9

9未知的风险•缺失信息，如人种、年龄、性别•药物与药物之间•药物与疾病之间的相互作用等•不同的问题，相应的解决方法。-100中药注射剂不良反应问题已经引起重视•北京对葛根素注射液•江苏对熱毒清注射液•广州对香丹注射液等进行了ADR的前瞻性研究-101中药注射剂的安全

性评价•（1）中药注射剂致敏性快速筛选方法的建立•建立稳定、敏感的组胺释放试验快速筛选方法•建立特异、敏感的IgE检测技术•建立致敏性血清学筛选方法-102（2）中药注射剂潜在致敏原筛选和致敏原数据库建立•利用建立的致敏性筛选方法，进行中药注射剂潜在致敏原筛选•中药注射剂所含成分中已知致敏原

的筛选•代表性中药注射剂的已知成分或指标性成分的致敏性筛选研究•代表性中药注射剂的未知成分部分的致敏性分析•中药注射剂致敏原数据库的建立-103（3）现行常规过敏试验方法学的再评价•用现行常规过敏试验方法（豚鼠过敏

试验和大鼠被动皮肤过敏试验）对临床过敏反应报道较多的代表性中药注射剂进行致敏性再评价，检验常规过敏试验的敏感性•中药注射剂致敏性评价方法学优化•中药注射剂潜在致敏性体外评价方法研究-104•肥大细胞、嗜

碱性细胞组胺释放试验用于中药注射剂致敏性评价的研究•血清学致敏性分析方法研究•特异、敏感的IgE检测技术研究•中药注射剂诱导体内致敏性相关生物活性物质的检测技术研究•更加敏感和多品系动物体内致敏性评价模型的研究-1

05•建立敏感品系大鼠的全身过敏试验方法•犬全身过敏试验方法的研究•系统用药的光变态反应试验方法研究•利用已知致敏原和具有致敏性的中药注射剂比较不同种系动物过敏试验方法的敏感性•利用免疫学方法评价中药注射剂致敏性-106（4）中药注射剂致敏性影响因素研究•常用赋形

剂、助溶剂与中药注射剂成分相互作用与过敏反应的相关性研究•临床常用输液与中药注射剂的相互作用与过敏反应的相关性研究-107•中药注射剂的质量稳定性与致敏性相关性研究•中药注射剂杂质、热原处理水平与致敏性相关性

研究•动物的免疫功能异常状态与中药注射剂致敏性的关系研究•动物年龄与中药注射剂致敏性的关系研究-108•（5）中药注射剂过敏反应的机理探讨•致敏细胞释放的炎性介质•组织胺、5－HT、缓激肽、白三烯、血小板活化因子、PGD2•2Th细胞参与的过敏反应细胞因子•IL-4、IL-5、IL-

13、TNF－γ•.各指标的测定方法•中药注射剂过敏试验的方法学研究（动物模型的建立）-109•只有重视中药注射剂不良反应，研究不良反应的原因、分类、临床表现、发生情况等，掌握安全使用中药注射剂措施，才能预防

中药不良反应的发生。提高临床用药的安全性就，中药的使用也就会更安全、更有效。-110谢谢-111（2）意义：建立中药注射剂的指纹图谱，对该剂型的研究、审批、生产和临床应用产生重大影响。中药注射剂的质量控制范围从指标成分基础上向尚

未知其结构的成分延伸，有利于生产企业查找其产品产生不良反应的原因，从而进一步提高质量，确保注射剂的安全、有效。-112二、中药注射剂的质量问题讨论中药注射剂是一种较好的速效制剂，但常存在以下问题。(一)澄明度问题现象：灭菌后、贮藏

中产生浑浊、沉淀或乳光等。原因及解决办法如下：-1131．去除杂质：浑浊或沉淀：复方中含高分子化合物如鞣质、淀粉、蛋白质等杂质，未除尽以胶体状态存在，当温度、PH等改变后，胶体老化而析出。乳光：挥发油或含酚、醛基团，遇光及空气易被氧化聚合引起。同时可沉淀及色泽变深等。必须根据主

成分性质，采取合适的提取纯化办法和操作工艺去杂。-1142．调节适宜的pH：成分的溶解性与溶液的pH相关：碱性的有效成分(如生物碱)，宜调至偏酸性(PH4—5)；酸性的有效成分(如有机酸)或弱酸性的，宜调至偏碱性(PH7.5—8.5)。如苦参总碱注射液，在PH4.2时最稳

定-1153．热处理冷藏：高分子胶体杂质加热灭菌或放置中，胶粒凝结而浑浊或沉淀。4．选用增溶剂、助溶剂与助滤剂：有效成分水溶解度小，经灭菌放置可能部分析出。加增溶剂或助溶剂等改善。助滤剂(活性炭、滑行粉、

滤纸浆等)消除乳光。5．采用超滤技术：除去药液中大分子杂质，有效成分较其他精制方法损失少。-116(二)刺激性问题(1)有效成分本身有刺激性：如黄芩素、大蒜素、挥发油等。在不影响疗效的前提下，可降低浓度、调pH、加止

痛剂等。若刺激性大又需要高浓度用药者不宜制成注射剂。(2)含有多量杂质：鞣质局部硬结与肿痛；较高的钾离子也会疼痛。设法除尽。(3)渗透压不适宜：可刺激局部而疼痛，调节。(4)PH不适宜：过高或过低都可刺激局部，引起疼痛，调节。-117（三）疗效问题（1）处方本身问题：原药材的

质量差异、配伍、用药剂量。．如鱼腥草注射液，水蒸气蒸馏法制成每毫升相当于原生药1-2g，每次肌注2ml，每日3次，相当于药材6—12g,难达到鱼腥草单味日用量30—60g的剂量。-118（2）提取不全与纯化损失：如

水醇法制备参附注射液，人参皂苷及乌头生物碱等成分提取不完全且杂质也较多，改用分别以人参乙醇回流提取经D101型大孔树脂吸附、精制，附片用PH3.5的酸水煮提及碱性醇沉处理，所制参附注射液澄明度改善，疗效明显。-119-120-121-12

2-123-124-125-126-127-128