【文档说明】中药药理毒理要求与问题09课件.ppt，共(129)页，379.003 KB，由小橙橙上传

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中药、天然药物药理毒理技术要求与问题9/09一、概述二、技术要求与问题三、小结主要内容药理毒理一、概述为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要条件之一约70%毒性可预测30%毒性不可预（科学+多种动物）种属差异主/客观原因参考性局限性临床风

险依存科学的动物试验二、技术要求与问题重点：1、5、6、7、8、9药理毒理◼关注技术评价的核心内容◼保证技术评价的基本试验◼结合药物的特点参考指南基本原则权衡利弊降低研发的风险•注册分类与技术要求•主要常见问题<<药品注册管理办法>>20

071.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市

销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。◼注册分类1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取

物的90%以上。药理:药效、药代毒理:急毒、一般药理、长毒、三致注册分类1◼当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。◼如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植

物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。主要失败的原因重视创新药的研发风险◼有效性评价适应证针对性差：治疗/辅助/预防动物模型选择针对性不强选择阳性对照药未说明依据方法学文献依据不足或描述不清注射用XXX（1）◼适

应症较宽(发病机制?)-休克:未明确类型(感染?创伤?...)-脑缺血(缺血性脑病):未明确哪类型/期-心肌缺血(缺血性心肌病)◼药效学不支持-休克模型:指标单一未重点对主要脏器，如心、脑、肾的重要指标-

危急重症:起效不迅速、作用不强治疗/辅助治疗?◼未进行作用机制研究失败的主要原因有效性注射用XXX（1）目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效◼药效：-体内抑瘤试验:2－3次有效性:边缘疗效量效关系:不明显-原因？生命延长率:计算公式有误-放疗增效:未见明显的增效-化疗增效:未见明显的增效结果

：无明显的增效作用失败的主要原因有效性主要失败的原因重视创新药的研究风险◼安全性评价安全窗窄，难以保证临床安全缺乏专业的利弊评价XXX注射液（1）-心血管疾病◼一般药理：影响协调功能、CNS毒性◼急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁死亡在给药后5min内◼长毒：安全窗窄，毒性与药效剂量接近

大鼠：2倍犬：1.5倍◼生殖毒：生长缓慢，生殖器系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加失败的主要原因安全性XXX注射液-抗肿瘤◼药效与中毒剂量接近◼毒性强度大-死亡发生快-CNS毒性-严重的肺水肿/出血-严重的局部刺激性◼毒性作用机制不清◼无解救措施失败的主要原因安全性促凝血药长毒：中

/高剂量：抽搐、呕吐流涎、软瘫安全范围（2倍）评价：安全保证？-利弊权衡临床同类药失败的主要原因安全性注册分类2新发现的药材及其制剂。指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药

材及其制剂。药理毒理同分类1（除外药代）注册分类3新的中药材代用品指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。药理毒理要求同注册分类2与被替代药材对比研究：药效遗传毒性：无法定标准的须提供单

一组分：要求药代◼新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。注册分类4药材新的药用部位及其制剂。指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。药理:药效毒理:急毒、一般药理、长毒遗传毒性注册分类5未

在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。注册分类5药理毒理试验要求药效一般药理急毒长毒含已上市有效成份：要求比较药

效及其他方面补充规定：如已有单味制剂上市且功能主治基本一致：与单味制剂对比非临床研究存在的主要问题◼法规理解◼药效试验针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强◼毒理试验安全性试验项目不全提交试验的周期不足XXX胶囊（5

）◼单一药材：有效部位◼问题：◼申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量>50%◼新的有效部位？XXX止咳合剂（5）临床：止咳◼有效部位：皂苷、黄酮、多糖◼资料：多糖为抗真菌作用不支持申报的适应证分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，因此有效部

位含量低于50%，◼不符合注册分类5XXXX软胶囊（5）•有效部位：不明确•临床：立题依据不足，缺乏有效基础•药效：基础研究较薄弱•毒性试验：急毒：补充另一动物/另一途径一般药理：部分重做长毒：重做大鼠，补充犬XXX胶囊（5）临床：高血压•药效：项目较少，分组/动物数不足•一般药理：未提供机

能协调试验。小鼠剂量偏小；大鼠、犬动物数、分组/动物数不足•急毒：有动物死亡-LD50测定？•大鼠长毒：未提供脏器系数、病理检查照片•犬长毒：2个剂量组，未提供病理检查和照片，检测指标偏少。申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性XXXX胶囊（5）临床治疗：绝经后骨质疏松资料：-预防性给药-模

型与临床适应证相关性差◼问题：治疗有效性？◼评价：试验周期较长-重新申报XXX注射液（5）◼未与非注射给药途径比较药效学（剂量选择、观察时间）◼与含同类成分的注射液比较未见明显优势◼新的中药注射剂-未进行主要成分药代探索研究-遗传毒、生殖毒性XXXX滴丸（5）临床：脑栓塞毒性：仅进行了

3个月试验未找到毒性剂量和毒性靶器官临床需长期反复用药临床期间补充比格犬试验XXXX软胶囊（5）大鼠和犬长毒剂量过低（<药效学）安全性无法评价需重新进行长毒在规定补充时间内无法完成注册分类6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂◼6.1中药复方

制剂—应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、治疗证候或症状的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。《中药注册管理补充规定》有详细说明◼6.2天然药物复方制剂—应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。◼6.3中药、

天然药物和化学药品组成的复方制剂—包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。6(1)类药理毒理试验要求古代经典名方主治为证候主治为病证结合免药效免(目录?)◼充分的临床资

料支持◼工艺、用法用量与既往临床基本一致需药效免◼证的模型◼与功能主治相关药效◼证的模型/疾病模型◼与功能（药理作用）相关药效毒性试验急毒、长毒急毒、长毒急毒、长毒制剂安全性6(2)类试验要求药效一般药理急毒长毒多组份药效、毒理相互影响的试验–必要的拆方研究无法定标准的药用物质，参照相应注册分类要

求提供相关申报资料6(2)类药理毒理试验要求6(3)类试验要求药效一般药理急毒长毒药用物质必需具有法定标准化药必须被国家药品标准收载药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验-拆方研究中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料-药代研究6(3)类药理毒理试

验要求复方制剂长毒动物试验要求试验要求复方制剂改变途径、剂型、工艺动物长毒1种临床用药>1周增设原药品高剂量对照组2种◼啮齿动物毒性明显◼含毒性药材◼含无法定标准药材◼十八反、十九畏配伍禁忌◼啮齿动物有明显的、不同的、或更严重毒性复方制剂长毒试验

指南要求指南要求复方制剂改变途径、剂型、工艺免动物长毒临床用药1周以内◼各药材均有法定标准◼无毒性药材（国务院列入毒(剧)药管理的28种中药材;近年发现有毒性药材或有毒组分）◼无十八反、十九畏等配伍禁忌◼未经过化

学处理（除外水、乙醇）◼急毒未见明显毒性（最大给药容积/浓度）复方制剂的安全性评价注册分类一般原则6.1类中药复方一种动物，拟临床途径：急毒、长毒当1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第2种

动物（非啮齿）6.2类天然药物复方急毒、长毒啮齿、非啮齿类2种动物，拟临床途径根据情况进行毒理相互作用研究6.3类中、西药复方啮齿和非啮齿类2种动物：急毒、长毒相互作用研究中药或天然药物对化学药物的毒理

学影响注册分类的安全性试验注册分类安全性试验一般要求1、2、3、4、51、2、3、41、2、3一般药理、急毒：2种动物或途径、长毒：2种动物遗传毒性：体内外生殖毒性：2种动物78补充申请7（改工艺）◼急毒、长

毒：1种动物（需增加原途径、原剂型、原工艺的对照）◼当发现与原途径、原剂型、原工艺不同的明显毒性或更严重的毒性反应时，进行另一种动物长毒存在的主要问题◼法规理解◼药效试验针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强◼

毒理试验安全性试验项目不全提交试验的周期不足专利授权◼处方◼制剂◼工艺中药专利中药专利妇科千金颗粒，微丸，软胶囊脑心通胶囊（片、滴丸、软胶囊）妇炎消胶囊，片，糖浆，阴道片妇血康颗粒，滇桂艾纳香颗粒血脂康(胶囊,片

,滴丸)康妇灵片，胶囊脑栓康复胶囊坤泰胶囊，更年宁心胶囊……广撒网适应证/功能主治规避XXX胶囊（6）◼功能主治女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多…◼结论临床定

位过于宽泛，定位不明确因定位过宽，药效过于简单，缺乏针对性,无法支持有效性治疗外感热证中药治宜根据不同证候-祛邪、清热…1、祛邪-抗病毒模型流感病毒…①体内②体外-复方制剂？2、清热–发热模型3、抗炎–急性炎症模型4、针对继发细菌感染？-风热型-痰黄稠、咽红肿抗菌试验-临床分离菌

/祛痰/抗炎？XXX丸（6）功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗…◼药效-针对性不强◼提供的临床资料多为科普性描述◼丸剂-心脏病？◼蟾酥-仅大鼠长毒忽视中医药理论基础规避牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成

丹皮酚和丹皮酚苷）、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。◼丹皮酚-牡丹皮主要活性成分◼研究显示：丹皮酚可影响脂质代谢、抑制动物在体子宫自发运动、抗菌消炎、抗惊厥、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗早孕、降血压、心肌细胞保护、降血糖、保肝等为进一步开发提供了实

验依据中药分类6XXX膏（6）祛腐生肌临床基础处方缺乏祛腐生肌药味试验基础高温后麻油具祛腐生肌作用-但是无与单用麻油的对比试验（麻油在高温下产生酸、醛等有害物，对粘膜可能产生毒性及刺激性）未进行相关研究，有效、安全依据不足试验依据不充分规避◼

偏方◼医院制剂◼经验方抗炎镇痛+激素+利尿+中药中药分类6XX口服液（6）针对放、化疗的肝脏损伤药效学：仅针对化学损伤模型未提供放、化疗模型多数无统计学差异或疗效趋势作为保健药的临床试验：130例试验设计问题

：具体的化疗方案骨髓指标的观察？药前白细胞基线水平？优于阳性对照的结论？XXXX胶囊（6）-肝癌◼药效学：移植性S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤无明显抑制生命延长率过低肿癌评价指标少◼抑瘤作用？◼裸鼠试验？问题：◼药效支持肝癌治疗？◼抗肿瘤药的开发风险？◼临床伦理问题

？XXXX胶囊（6）◼治疗糖尿病◼大鼠3月长毒-仅支持临床1个月-补充最长给药周期6个月长毒-大鼠长毒不规范，未观察中、低剂量组动物恢复期血液学、血液生化学、脏器系数、病理等指标XXXX散（6）-抗肿瘤含蟾酥、山慈菇

仅进行了大鼠长毒-补充犬最长周期毒性XXX片（6）镇痛◼大鼠长毒仅45天◼周期偏短，不支持>15天◼临床可能反复使用◼补充更长周期长毒XXX胶囊（6）研究目的-治疗或辅助治疗艾滋病？药效的确定？CD4值CD4/CD8比值体外是否具有抗

HIV-1作用？临床背景：未达有效评价指标-病毒学-免疫学XXX胶囊（6.3）◼功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症状者。◼按文号管理原料药+某药材◼

资料称:治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势互补，有协同作用，但未提供拆方试验-合理性？◼经查原料为化药管理，属中药、化药复方制剂，应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较试验及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响。◼仅进行了平喘、化痰、止咳试验，

无支气管炎模型试验◼问题：处方来源不明且无方解处方配伍配比无试验依据XXX胶囊(6.2)临床：高脂血症◼中医理论阐述不清，虽为临床经验方，但既往的临床试验中的适应证、用法用量、药材比例与制剂有较大的差距，临床中医理论的支持

力度不足。◼长毒：肝、肾病理改变的原始记录与申报资料不一致，申报资料的病理改变动物数/病变程度少于/轻于原始记录◼病理：未结合动物的肝、肾异常病理对每只动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分析。◼6XXX喷雾剂6◼主治风热外袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大量流涕、鼻塞等症，及变态反应性鼻炎和急慢性

鼻炎见上述症候者。◼长毒-3个剂量给药浓度较拟临床给药浓度低-给药次数少于临床给药次数-与药效剂量比，高剂量组仅与药效浓度相当◼局部毒性-药效有效浓度已观察到对鼻纤毛的损伤-全身的毒性反应也有表现◼开发前景？XXX胶囊6（1）◼功能主治

：辛凉透表、清热解毒、宣肺止咳。用于风温初起，肺热咳喘之症。对以发热、咳嗽为主要症状的上呼吸道感染，具有退热、镇咳、抗炎作用◼药效-主要试验均仅做了一种模型-未进行抗病毒试验-某些试验采用预防给药-体内试验均未设辅料对照组忽视结果的利弊评价规避XX

X片-不育症◼生殖毒性一般生殖毒+致畸敏感期+围产期+◼拟定的适应证？◼改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂◼指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。中药分类7◼药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。◼第二部分改变给药途径的中药、天然药物注射剂◼药理毒理方面的

要求与新的中药、天然药物注射剂相同。中药分类7◼可能的获益？-药物理化性质-生物利用度-安全性中药分类7立题依据◼与原给药途径的比较研究◼与同类注射剂的比较-主要药效学-毒理试验-药代试验（注射剂/纯度高）中

药分类7研究侧重优势？7类试验要求药效急毒长毒制剂安全性1种动物，如毒性明显改变-考虑增加另一动物以及其他试验7类药理毒理试验要求存在的主要问题◼法规理解◼药效试验针对适应证的研究基础差选择动物模型针

对性不强◼毒理试验安全性试验项目不全提交试验的周期不足关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2007]743号）◼改变给药途径要求与新的中药、天然药物注射剂相同。◼非临床药代动力

学研究有效成份:全面研究其药代动力学参数多成份:探索药代动力学特征必要时研究主要成份之间的相互影响。◼非临床有效性研究全面考察药理作用及其量效关系。应增加口服或其他非注射途径进行对照◼非临床安全性研究：必须在GLP实验室进行。辅料

超过常规用量-非临床安全性未经SFDA按注射途径批准生产或进口辅料，应提供依据，必要时提供非临床安全性新的中药、天然药物注射剂，应进行一般药理、急毒、长毒、制剂安全性试验。如处方组成中含有首次用于注射给药途

径的原料，还应提供遗传毒性、生殖毒性等，必要时提供致癌试验。急毒、长毒均用啮齿/非啮齿类两种动物……XXX注射液（7）◼单味药由片剂改注射液◼立题依据不充分-未提供与口服途径对比的药效学研究-未提供与口服途径对比的药代研究1.难以说明

静注的合理性和必要性2.药效学和毒理学试验中均未设置口服给药途径的对照组，也无法客观反映以静脉注射在药效和安全性方面的优势或特点。3.安全性项目不完整：未进行PK探索三致试验注射液改口服（7）◼药物性质：水不溶◼口服吸收：生物利用度低◼试验：未提供相关的动物试验未提供与注射液比较生物利用度结论：

无法对本品进行评价XXX注射液（7）◼口服院内制剂开发为注射剂，与已上市的化学药品物质基础相似，但纯度低◼-立题依据？◼体内抑瘤：250、125mg/kg作用与上市同类产品10mg/kg作用相当◼有效性方面，本品拟用于治疗癌症，肾病水肿，小便不利，但仅针对肿瘤进行了试验，不支持用于

肾病水肿、小便不利。◼如抗肿瘤，应进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验研究◼毒理未进行对比试验◼一般药理：未采用Bealge犬，出现较明显毒性◼急毒：未进行犬试验◼长毒：明显的肝、肾毒性，未进行骨髓像检查◼多成份（注册分类2－6）制成的

注射剂需要进行药代探索性研究XXX葡萄糖注射液（7）◼国家局已发布了严重不良反应报道：急性肾功能损害，多为联合用药。还有皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。◼据文献报道，其中主要成分可使大鼠精子数减少，精子运动降低。二次开发的充分研究数据的支持？XXX片（7）◼肌注-口服

：治疗慢性肝炎◼药效学：预防给药◼无慢性肝损伤模型的治疗试验◼长毒剂量低、周期短需补充或重新试验内容较多难以在规定时间内完成◼药效试验（7）-体内抗肿瘤作用未进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验-拟定适应证包括：肾病水肿，小便不利，但未进行相关试验-增效试验仅采用一个剂量、一种瘤株的一次试验

。剂量组、瘤株、试验次数均偏少-未进行口服给药与注射给药的对比研究，剂型合理性？XXX注射液（7）◼几十年注射剂生产史，安全有效◼肌注-静注或滴注◼风湿性关节炎◼慢性病的长期给药◼静脉给药的依从性XXX注射剂（7）◼功能主治：脑中风◼药

效：银杏叶加入两味药，但其作用与单用银杏叶制剂比较无明显优势。◼丙二醇量大-安全担忧◼药理毒理缺乏拆方研究◼组方合理性？-处方组成各组分比例…XXX注射剂（7）独一味注射液◼功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血

，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏、痛经、牙龈肿痛、出血等。◼拟定的临床适应症过于宽泛未提供详细的药理毒理比较及药代探索性研究◼口服改为注射液◼目的：止血、止痛属急症外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛及

崩漏、痛经、牙龈肿痛等？◼药效和毒理试验未设原剂型口服对照组比较◼药代探索研究◼溶血试验：未采用制剂进行，而且未设置拟临床浓度XXX注射剂（7）◼用于气虚证肝癌、肺癌的辅助治疗。◼药效：◼无直接抑瘤作用◼与化疗

（环磷酰胺）或与放疗（X射线）合用◼同剂量组水平下本品与原剂型作用相当◼被动皮肤过敏试验试验方法：抗血清制备时均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相应受试药物制备。局部刺激：未进行肌肉刺激性试验◼制剂安全性试验均用生理盐水配制◼临床：用5%葡萄糖配制◼益肾蠲痹

丸（水泛丸）去毒性药材加改工艺◼目的：提高安全性◼工艺：原全粉入药的有毒药材采用了超微粉碎◼长毒：◼未设计原药对照◼动物体重、AST和CK、及脏器系数改变-毒性改变？◼未设原品种对照，但病理报告及照片却出现了原品种的结果？◼注

射用醒脑静冻干粉（7）◼药效：未明确所用剂量是生药量、制剂量、还是未加辅料的提取物量静脉途径与临床肌内途径不一致◼安全性方面◼一般药理学、急毒、长毒和制剂安全性试验均为静脉◼未与口服给药途径进行比较，未提供药代动力学探索性研究资料，未根据临床

给药途径进行安全性研究，未提供遗传毒、生殖毒性研究资料◼改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。药理:药效±毒理:急毒±长毒±中药分类8注册分类8对于“注册分类8”

改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。◼关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知◼国食药监注[2007]74

3号◼改剂型的中药、天然药物注射剂改剂型后与原剂型相比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。◆成份占总固体>90%过敏性溶血性刺激性一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性刺激性◆成份占总固体<90%中药

、天然药物注射剂基本技术要求申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体90%以上的有效成分8类试验要求药效急毒长毒制剂安全性1种动物，如毒性明显改变-考虑增加另一动物以及其他试验8类药理毒理试验要求存在的主要问题◼法规理解◼药

效试验针对适应证的研究基础差选择动物模型针对性不强◼毒理试验安全性试验项目不全提交试验的周期不足《药品注册管理办法》附件1中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综

述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点中药注册管理补充规定国食药监注[

2008]3号,1/08第十条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等

）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料…中药注册管理补充规定（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化

较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究…中药注册管理补充规定（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料…考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确指标成分-

PK成分复杂的：药效比较毒性比较中药注册管理补充规定◼第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2007]7

43号）改剂型的中药、天然药物注射剂◼改剂型与原剂型比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标

准的通知国食药监注[2008]287号◼为做好过渡期品种集中审评工作，按照《过渡期品种集中审评工作方案》和公开、公平、公正的原则，依据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则，国家局组织制定了《中药工艺相关问题的处理原则》、《含毒性

药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》、《中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求》、《中药外用制剂相关问题的处理原则》和《中药质量控制研究相关问题的处理原则》。现予印发，自印发之日起执行。二○○八年六月十二日一附件3：中

药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求一、改剂型品种剂型选择的一般原则改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药安全性方面的风险；不会降低药品的有效性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求

（一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求（二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。（三）由

口服制剂改为含片的，可认为药物的吸收部位发生改变，应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。（四）略（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。三、关于几个特殊剂型的技术

要求（一）口服凝胶剂口服凝胶剂作为口服途径给药的新剂型，应提供充分的研究资料说明由其他剂型改为口服凝胶剂的合理性。由于口服凝胶剂采用高分子材料为基质，与原剂型相比，药物成分从基质中的释放行为可能发生明显改变，故应提供充分的研究资料，以说明

改剂型品种与原剂型在安全性及有效性方面的一致。（二）泡腾制剂由其他剂型改为泡腾制剂的，应重点考察辅料对药物成分的影响。应根据药物所含成分的性质，考虑选择泡腾制剂的合理性。如含有酸碱性条件下不稳定的成分，不宜制成泡腾制剂。三、关于几个特殊剂型的技术要求口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩

解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。1．用量：每次服用量以1片为宜，一般<2片2．性状：口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性”…。3．崩解时限：…4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间，应进行粘膜刺激性试验

。5．用法：放入口中，不需用水（或仅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并随唾液吞咽入胃。附件4：中药外用制剂相关问题的处理原则中药外用制剂主要是指通过皮肤、粘膜、腔道等途径给药的中药制剂。与口服给药的中药制剂相比，中药外用制剂有其自身的特点。如制剂工艺较

为特殊、辅料变化对药物的吸收利用影响较大、药物多发挥局部作用、对用药剂量的精确性要求相对较低、用药的安全性相对较大等。在相关药品的研究与评价中，需充分考虑到中药外用制剂的特点。二、中药外用制剂安全性、有效性的一般原则（一）处方中含有国务院《医疗用毒性药品管

理办法》中颁布的28种毒性药材和法定标准记载为大（剧）毒药材的制剂，在仿制和减免临床试验的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。附件4：中药外用制剂相关问题的处理原则（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药材，如

含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充

分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性和有效性方面的一致性。附件4：中药外用制剂相关问题的处理原则（五）改剂型的中药外用制剂，若所用辅料发生改变，一般应进行用药局部的刺激试验、过敏试验及药学方面等的研究

，并且研究方法、研究结果应符合要求，以保证临床用药的安全性。在非临床研究符合要求的基础上，还需要进行临床试验。XXX注射液（复方）8◼大输液改小针◼目的：增效或减毒作用◼药效◼与原注射剂型比较无明显优势

◼与口服途径比较？◼毒理：◼-结构明确的成份<90%，系统安全试验？◼-毒理试验未进行比较，优势？◼药代：◼中药复方注射剂：探索研究？◼结论:◼立题依据:必要性、合理性？◼增效或减毒？XXX含片（8）◼颗粒-

含片◼加入薄荷脑0.02442－0.03256g/日◼>药典（芳香、驱风）0.02/日低限◼具药效作用，应视为处方药味◼药味与原剂型不一致XXXX胶囊（8）◼银屑病◼雄黄用量：0.18g－0.54g/日◼>药典用量0.05

－0.1g/日◼主要成分As2S2◼可溶性砷毒性明确，具蓄积性◼成型工艺对可溶性砷的影响？◼砷的吸收、利用？◼毒性变化？◼不能评价改剂型的安全性XXX泡腾颗粒（8）◼颗粒-泡腾颗粒◼泡腾颗粒属颗粒剂的一种规格◼改剂型申报X◼中药保护品种◼已有国家标准药品注册?XXX颗粒（8）

◼片-颗粒；儿科用药◼含有朱砂◼小儿发育特点：◼器官、机能◼排泄、代谢能力◼安全性？XXX缓释胶囊（8）◼中西药复方片剂（2中药+3化药）◼未提供片剂的人体药代-开发依据？◼动物药代：仅提示复方中某一成分有一定的缓释效果-相互影响

？◼处方：与原剂型处方比例不同◼动物口服生物利用度明显提高◼未提供长期毒性试验蟾酥氯化钠注射液（8）◼小针剂改为大容量注射剂◼药效：与原剂型比较，抑瘤率相近，无优势和特点◼增效试验选择瘤种针对性不强◼未观察人移植瘤◼非临床安全性研究◼未设原剂

型对照组◼小鼠LD50测定组数过少（3），误差大-----------------------------------------------------动靶器官无毒性反应剂量有效剂量物（mg/kg）（mg/kg）----------------------

--------------------------------------大鼠心脏0.50.038-0.15犬心脏0.050.038-0.15-----------------------------------------------

----------------通脉软胶囊（8）◼功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。◼原剂型：口服液◼采用大孔树脂等现代提取工艺，有较大改变◼对阻断大脑中动脉所致大鼠脑缺

血试验未观察对脑组织生化指标以及脑血流量的影响。-补做治疗给药对脑缺血再灌注损伤的影响，注意指标的全面性及与原剂型进行对照◼急毒：出现动物死亡◼长毒：高剂量组动物体重明显降低，多个脏器系数出现改变，但未设立原

剂型对照-是否与工艺改变有关？注册分类9仿制药指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。《药品注册管理办法》第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照

有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。第八十三条已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。存在的主要问题◼法规理解◼药效试验针对适应证的研究基础差选择动物模型针

对性不强◼毒理试验安全性试验项目不全提交试验的周期不足暂停受理和审批其仿制药申请◼《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监注[2005]647号）中规定暂停受理的葛根素注射剂仿制◼《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关

事宜的通知》（国食药监注[2005]52号）◼《暂停受理盐酸曲马多原料药及其制剂已有国家标准药品申请的通知》（药监注函〔2002〕200号）仿制药药理毒理试验◼了解被仿制药的临床评价-疗效-不良反应◼关注与被仿制药的一

致性-处方-质量标准建立仿制药的择优意识◼临床再评价结论-疗效-不良反应◼药品的更新替代-更有效-更安全-更方便中国特殊历史遗留问题-重视客观实际仿制药品药理毒理研究依托◼“仿制药”的复制程度-部分仿制？-完全仿制？处方、制备工艺、质量控制的全过程仿制药品药理毒理研究◼通常

不要求药理毒理研究-总体概念上◼特殊情况需考虑试验-如特殊剂型、中药注射剂、生物制品…◼注射剂需要提供局部安全试验◆成份占总固体>90%过敏性溶血性刺激性一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性刺激性◆成份占总固体<90%中药、天然药物注射剂基本

技术要求申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体90%以上的有效成分XXXX片（9类）含毒性药材雄黄主要成分As2S2，可溶性砷的蓄积毒性生药量：0.199g-0.299g/日>药典0.05-0.1g/日•未提供毒理试验，安全性难以评价•临床考虑治疗感冒-常见病同类药

多必要性小结◼管理方面-了解注册管理当局的现行要求-熟悉法规与技术要求-阐述申报与现行规定中存在的差异◼注意与其他学科的内在关系-药材炮制、工艺等对毒性的影响-处方中新辅料/赋形剂的安全考虑-解释毒性与临床有效/安全、质量关

联-结合药理毒理、文献和相关产品特性对矛盾的数据进行分析、讨论立题与研发的利弊权衡风险利益贯穿立题与研发的全过程调研立题检验设计汇总临床研究立题设想实施贯通评价非临床研究OK谢谢!laura407@sina.com