【文档说明】中药化学前沿课件-.ppt，共(59)页，9.904 MB，由小橙橙上传

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-1中药化学前论——中药物质基础研究途径与方法-2体内方法2体外方法1研究思路以化学研究为导向基于药效药理为导向基于高通量筛选基于谱效相关性为导向基于中药血清药物化学基于体内代谢产物基于生物转化基于网络药理学结构修饰3-3以化学研究为导向中药单体化合物有效成分先导化合物研究周期长，有

效成分准确率较低结构新颖-4楝科药用植物：15个品种447个萜类化合物（柠檬苦素）257个新成分，4个新型碳架药科大学：孔令仪2007-2014年期间-5基于药效药理为导向有效部位有效组分体内、体外模

型评价中药/天然药物有效成分发现新化合物的可能性大；药理评价与化学分离同步，动物实验样品需求量大。-6提取物（+）植物药提取物抗肿瘤活性筛选方案（美国）植物药提取物体外多指标筛选提取物（+）体内多指标筛选提取物（-）新颖性追踪活性成分分离浓缩物体外筛选浓缩物（+）体

外复筛浓缩物（-）弃去浓缩物（+）作用机制-7中药粗提物有活性无活性有效部位有效成分活性先导物活性成分代谢产物活性成分新化学药体内外方法筛选活性跟踪、结构鉴定有效部位、成分新药体内代谢研究结构优化活性筛选中药药效物质基础筛选方案-8

复方（母体）----标准水煎剂部位1部位2部位3···部位n（子体）中药（复方）的筛选方案极性部位成分类型（姚新生）等剂量-9各部位活性分离效果参差不齐活性与物质平行分离某部位显著增强去除拮抗作用的物质合并后还弱活性成分被破坏合并后与复方

相同部位间有协同作用明显减弱：不等强度-10-11-12土茯苓降尿酸有效部位筛选-13条件：高度自动化的操作系统;作用机制清楚的药物筛选平台----分子、细胞水平特点：一药多筛、快速、微量和灵敏创新药物发现的重要方式。基于高通量筛选-14中

药提取物有效色谱峰HPLC相关性分析色谱峰面积药效数据基于谱效相关方法有效成分-15吴茱萸汤：吴茱萸、人参、生姜、大枣正交组合配比处方色谱峰面积药理数据物质基础（有效色谱峰）吴茱萸：镇痛和止呕**人参、生姜和大枣*：－相关性分析HPLC-16苓桂术甘汤：茯苓、桂枝

、白术、甘草药味均匀设计组合利尿、耐缺氧抗心律失常指纹图谱色谱峰药效数据17个药效物质基础3个质量控制指标50个色谱峰HPLC-17基于体内方法的有效成分研究-18上海交大药学院李晓波肠道四个菌门5600种细菌水解反应、甲基化、去甲基化等反应类型代谢产物活性增强基于肠胃道代谢方法-

19黄芩原药色谱图体内外活性评价体外肠胃道代谢人工肠、胃液肠道菌原药色谱图代谢产物体外活性代谢产物正常大鼠抗生素大鼠血浆药物代谢产物差异黄芩苷汉黄芩苷尿液、粪便代谢产物差异肠道菌的代谢作用体内过程验证-20-21血清药物化

学方法中药提取物血清成分有效成分HPLC-MS血清图谱活性评价-22牡丹花:丹皮酚上海交大药学院邱峰OHOCH3O-23六味地黄丸血清HPLC指纹色谱含药血清：全方缺味处方单味生药各组分移行成分：7个成分原型4个代谢产物莫诺苷獐牙菜苷

马钱子苷药效物质基础-24脑组织：麝香草酚、榄香烯β-石竹烯、α-毕澄茄烯益智健脑作用挥发油(300种左右)-25越桔提取物：抗炎、祛痰、镇咳作用血移成分：秦皮苷---抗炎、祛痰、镇咳*熊果苷---镇咳*越桔治疗急、慢性呼吸道

感染性药效物质基础-26血清成分的谱效相关性研究-27-28右纵坐标：尿酸抑制率左纵坐标：相对峰面积正相关负相关-29土茯苓降尿酸成分研究落新妇苷葡萄糖醛酸化物咖啡酸硫化物甲基化咖啡酸的硫化物3’-O-甲基化花旗松素的葡萄糖醛酸化物3’-O-

甲基化落新妇苷的葡萄糖醛酸化物白藜芦醇葡萄糖醛酸化物二氢山柰酚-30基于血清成分与药动学结合中药提取物血清成分有效成分HPLC-MS血清图谱动态变化规律体内吸收分布代谢和排泄-31茵陈蒿汤茵陈栀子大黄吸收速度提高10min消除速度减慢产生肠肝循环京尼平苷OOCH3OOH3O生物利用

度62.4%半衰期延长6倍肾消除速率常数减小1/6血药浓度-时间曲线下面积增加茵陈栀子大黄茵陈栀子茵陈大黄OOCH3OOH3O黑龙江中医药大学王喜军-32基于代谢组学-33多动合剂代谢物内源性神经递质(Ach、DA、NE、5-HT等)经时变化的相关性DA受体入血成分量的经时变化

物质基础HPLC-MS-34代谢组学病症模型代谢物PCA图HPLC-MS正常血清成分单个/部分处方茵陈蒿汤-35网络药理学处方预测成分活性评价PutMed数据库多种基因库-36葛根黄连黄芩-37-38-39基于生物转化方法化合物结构修饰

产物植物细胞动物细胞微生物细胞器酶体系微生物转化植物细胞组织培养转化酶转化-40微生物对青蒿素的生物转化雅致小克银汉霉菌方法：-41人肠内细菌对乌头碱的生物转化肠内细菌-4253个转化产物化学修饰（+）发现新

的活性化合物应用：-43抗肿瘤活性强毒副作用大毒性降低曲霉菌株改善有效成分性质-44葛根素麦芽糖溶解度提高14倍溶解度提高168倍-45体内代谢产物制备3个大鼠体内代谢产物-46用于中药有效成分的制备生产-4748%中药天

然药物1000种单体药物结构修饰基于结构修饰方法芦丁小檗碱苦参碱-48OCH3OCH3OOOOH3CCH3五味子丙素schizandrinC百赛诺联苯双酯（DDB）双环醇bicyclo1治疗肝炎药物五味子-49喜树碱（CPT）：抗肿瘤活性对造血系统和泌尿系统毒性较大1

0-烃基喜树碱（HCPT）拓扑替康（topotecan）和依林诺替康（irinotecan）抗肿瘤活性更好毒副作用较小-50结构改造：改变成分基本化学骨架，使其化学结构产生较大改变，合成中药有效成分衍生物的方法

。结构修饰的准则：结构修饰：成分的基本化学骨架不变，仅增加、减少或替换不同的原子或基团的方法。-51类药5规则（RuleofFive）：1.分子量在500以下；2.氢键的给体（OH和NH的数目）不超过5个；3.氢键接受体（N、O和F原子的总数）不

超过10；4.分配系数（正辛醇-水系统）logP值不超过5；5.化合物的柔性不宜过强。Lipinski归纳-521.最少修饰准则在结构上仅作微小的变换，可起到改变先导化合物的生物活性、选择性和毒性等作用。2.生物学逻

辑准则推测先导化合物构效关系指导结构修饰。3.结构逻辑准则先导化合物与酶或受体结构结合的构象4.易合成准则用简单合成路线，优先合成可以买到中间体的衍生物。5.去除手性中心准则手性中心使结构修饰增加很大难度。6.药理学逻辑准则用相类似活性的对照药品为参照。结构修饰6准则：-53方法取代基的改变具有相

似的物理和化学性质并能产生相似生物效应的基团或分子碳等排体（carbaisosteres）OHNNNCH3HH3CCH3OH3COHNNHH3CCH3OH3C毒扁豆碱（physostigmine）稳定性好抑制乙酰胆碱酰酶活性更强毒性较低。生物等排体：-54改变基团：马蹄金素马蹄金素衍生

物水溶性不好，活性不太强，选择指数也不太高。抗乙肝病毒增强-55官能团间的距离对药效有较大影响反式己烯雌酚顺式己烯雌酚立体因素影响：雌激素活性：强弱-56几何异构体：多巴胺顺式氯普噻吨反式氯普噻吨受体底物化合物构象与受体底物接近活性强5~10倍-

57光学异构体：抗组胺药异丙嗪（promethazine）光学异构体的生物活性相等催眠药苯巴比妥钠（phenobarbitalsodium）-58多巴胺对位交叉构象（+）多巴胺邻位交叉构象（-）特异性优势构象：与受体不匹配药效构象（与多巴胺受体结合

）优势构象-59等效构象：药物没有相同的骨架有相同的药效团有相似的构象和药理作用